Onderzoek naar kosten en veiligheid van vroege conversie van intraveneuze naar orale antibioticabehandeling bij patiënten met ernstige buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie

Onderzoeksopzet Een multicenter, gerandomiseerde open-label klinische studie werd uitgevoerd in 2 universitaire medische centra en 5 academische ziekenhuizen in Nederland. De studie werd goedgekeurd door de medisch-ethische commissies van alle deelnemende ziekenhuizen en alle patiënten gaven voorafgaand aan de inschrijving schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Na opname in het onderzoek werd de behandelingstoewijzing vastgesteld via een onafhankelijk centraal randomisatiecentrum. Gestratificeerde randomisatie per centrum was gebaseerd op door de computer gegenereerde tabellen. Patiënten werden ofwel gerandomiseerd naar de interventiegroep, waar klinisch stabiele patiënten werden overgeschakeld van IV naar orale antibiotica op de 3e dag van ziekenhuisopname om in totaal 10 dagen antibioticabehandeling te voltooien, of naar de controlegroep, die een standaardregime van 7 dagen kreeg. van intraveneuze therapie. Klinische stabiliteit werd gedefinieerd als ademhalingsfrequentie < 25/min, O2-saturatie > 90% of arteriële pO2> 55 mmHg, hemodynamisch stabiel, > 1oC temperatuurdaling in geval van koorts, afwezigheid van mentale verwardheid en het vermogen om orale medicatie in te nemen 10. De keuze voor antibiotica werd overgelaten aan het oordeel van de behandelend arts en was gebaseerd op Nederlandse behandelrichtlijnen 20.

Patiënten Volwassen patiënten (18 jaar of ouder) met ernstige CAP die werden opgenomen op algemene ziekenhuisafdelingen, kwamen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Longontsteking werd gedefinieerd als een nieuw of progressief infiltraat op een thoraxfoto plus ten minste twee van de volgende criteria: hoesten, sputumproductie, rectale temperatuur > 38oC of < 36,1oC, auscultatoire bevindingen consistent met pneumonie, leukocytose (>10.000/mm3, of >15% banden), C-reactief proteïne > 3 keer de bovengrens van normaal, positieve bloedkweek of positieve kweek van pleuravocht. 21 Ernstige pneumonie werd gedefinieerd als Fine klasse IV of V of het voldoen aan de ATS-criteria voor ernstige buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie. 16;22 Patiënten met cystische fibrose, een voorgeschiedenis van kolonisatie met Gram-negatieve bacteriën als gevolg van structurele schade aan de luchtwegen, disfunctie van het spijsverteringskanaal, levensverwachting van minder dan 1 maand als gevolg van onderliggende ziekten, andere infecties dan longontsteking die behandeling met antibiotica vereisen , ernstige immunosuppressie (neutropenie (<0,5 x 109 / l) of een CD4-telling < 200 / mm3) en de noodzaak van mechanische beademing op een intensive care-afdeling werden uitgesloten.

Baseline-, follow-up- en uitkomstmetingen Patiënten werden gedurende maximaal 28 dagen gevolgd. Bij opname werden een volledig lichamelijk onderzoek, thoraxfoto en bloedafname voor arteriële bloedgasanalyse en voor hematologische en biochemische analyse uitgevoerd. Demografische gegevens, initiële intraveneuze therapie en klinische gegevens werden geregistreerd. Tijdens de follow-upperiode werden klinische gegevens in het ziekenhuis geregistreerd. Klinische stabiliteit werd geëvalueerd na 3 dagen intraveneuze therapie in beide onderzoeksgroepen en ontslagcriteria (temperatuur < 37,8 oC, saturatie > 92%, normale bloeddruk, hartslag < 100/min, ademhalingsfrequentie < 25/min, afwezigheid van mentale verwardheid en het vermogen om orale medicatie in te nemen) werden daarna dagelijks geëvalueerd. Als patiënten binnen 28 dagen na opname werden ontslagen, werd hen gevraagd om 28 dagen na opname terug te keren naar de polikliniek, waar anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedchemie-analyse en een thoraxfoto werden gemaakt en het zorggebruik na ontslag werd bepaald. opgenomen.

Er werden vragenlijsten gebruikt om de effecten op het gebruik van zorgmiddelen buiten het ziekenhuis te evalueren (dagelijks geregistreerd na ontslag). De kwaliteit van leven werd bepaald met de verkorte gezondheidsenquêtevragenlijst (www.sf-36.org) geregistreerd op dag 3, 10 en 28 van het onderzoek. Aanvullende vragenlijsten werden gebruikt om de effecten te meten van vroegtijdig ontslag op de werkdruk voor gezinsleden (vragenlijst op dag 28 van het onderzoek) en effecten van de toedieningsweg op bewegingsvrijheid, bijwerkingen en therapietrouw (vragenlijst op dag 7 van het onderzoek). Falen van de behandeling werd gedefinieerd als overlijden, klinische verslechtering (klinische verslechtering zodanig dat de patiënt mechanische beademing nodig had, opnieuw toedienen van intraveneuze antibiotica na overschakeling op orale therapie, heropname wegens herinfectie van de longen na ontslag, verhoging van de temperatuur na aanvankelijke verbetering) of ziekenhuisopname bij dag 28 van de studie. Klinische genezing werd gedefinieerd als ontslagen in goede gezondheid zonder tekenen en symptomen van longontsteking en geen mislukte behandelingen tijdens de follow-upperiode. 21

Microbiologische analyses Sputummonsters en bloedmonsters werden verzameld, gekweekt en geëvalueerd volgens standaardprocedures. In bloed of sputum gekweekte micro-organismen werden geregistreerd. Daarnaast werden Binax NOW-testen gebruikt om antigeen in de urine voor Legionella pneumophila en S. pneumoniae te detecteren. Acute en herstellende serologiemonsters werden verzameld en beoordeeld op Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila en Chlamydia-pneumonie. Elk niet-besmettend micro-organisme dat werd gekweekt uit een bloed- of sputummonster of werd gedetecteerd door urine-antigeentesten, werd beschouwd als een oorzaak voor de episode van longontsteking. Voor Mycoplasma pneumoniae werd een viervoudige of grotere toename van de titer in gepaarde sera of een enkele titer van meer dan of gelijk aan 1:40 beschouwd als indicatief voor infectie. 23 (Immuunfluorescentie-agglutinatie, Serodia-MycoII®, Fujirebio, inc.) Voor Legionella pneumophila werd een viervoudige verhoging van de antilichaamtiter tot 1:128 of hoger, of enkele titers van 1:256 of meer beschouwd als suggestief voor Legionella-pneumonie.24 Voor Chlamydia pneumoniae werden detectie van IgM boven vastgestelde waarden, seroconversie van IgG tussen acute en herstelmonsters, hoge hoeveelheden IgG in enkele titers of een combinatie van deze factoren beschouwd als serologisch bewijs van infectie, volgens de instructies van de fabrikant. (ELISA, Savyon Diagnostics Ltd)

Economische evaluatie Het maatschappelijk perspectief werd gebruikt om de directe medische kosten in verband met de behandeling in beide onderzoeksgroepen te berekenen. De kosten zijn vastgesteld in euro's 2002. De kosten per patiënt werden berekend door het gebruik van middelen te vermenigvuldigen met de kosten per eenheid. Middelengebruik tijdens ziekenhuisverblijf voor diagnostische en therapeutische interventies, consultaties van medische of paramedische specialisten en antibioticagebruik werd gemeten. Het middelengebruik buiten het ziekenhuis is geëvalueerd met behulp van vragenlijsten waarin contacten met huisartsen, specialisten, extra diagnostiek, medicijngebruik, heropnames, thuiszorg en andere ziektegerelateerde kosten zijn vastgelegd. Bijkomende kosten verbonden aan specifiek diagnostisch onderzoek waren gebaseerd op tarieven. De kosten van ziekenhuisopname, diagnostische procedures en specialistische consultaties werden berekend op basis van eenheidskosten zoals bepaald binnen het kader van de Nederlandse richtlijnen voor farmaco-economische analyses 25. Kosten voor heropnames en herinfecties werden specifiek voor het studiecohort beoordeeld en omvatten kosten voor extra diagnostische procedures, behandeling en ziekenhuisopnames. De kosten van voorgeschreven antibiotica zijn geschat aan de hand van de Nederlandse formulariumkostprijzen 2002 26

Steekproefomvang en statistische analyse Om gelijkwaardigheid in werkzaamheid van de twee behandelingsgroepen aan te tonen, werd aanvankelijk de steekproefomvang vastgesteld op 250 patiënten in elke onderzoeksgroep op basis van een verwacht genezingspercentage van 85% in de IV-groep en acceptatie van een genezing van 75% tarief in de overstapgroep. (=0,05, 2-zijdig; 1-=0,80). Het absolute verschil in genezingspercentage inclusief 95% BI werd berekend. Gelijkwaardigheid werd verworpen als de ondergrens van het BI hoger was dan -10%. Uiteindelijk kon bij minder dan verwachte deelname een 15% lagere effectiviteit in de interventiegroep worden uitgesloten met =0,05 en 1-=0,80.

Analyses werden uitgevoerd op een intention-to-treat basis. Verschillen in continue variabelen werden gepresenteerd als absolute verschillen met hun overeenkomstige 95% BI's. Dichotome gegevens werden vergeleken met chikwadraatstatistieken. Gelijkaardige verschillen in genezingspercentages werden gepresenteerd inclusief 95% BI's. Voor kostenberekeningen werden de rekenkundige gemiddelden van beide onderzoeksgroepen vergeleken. De onzekerheid rond de kostenberekeningen werd geëvalueerd door middel van standaard bootstrap-technieken. 27 Uiteindelijk is voor beide strategieën de balans tussen kosten en effecten vergeleken en zijn incrementele kosten per vermeden therapiefalen na 28 dagen berekend. De onzekerheid rond de incrementele kosteneffectiviteitsratio is opnieuw geëvalueerd door middel van bootstrap.