Studie om kostnader og sikkerhet ved tidlig konvertering fra intravenøs til oral antibiotikabehandling hos pasienter med alvorlig samfunnservervet lungebetennelse

Studiedesign En multisenter, randomisert åpen klinisk studie ble utført i 2 medisinske universitetssentre og 5 undervisningssykehus i Nederland. Studien ble godkjent av de medisinske etiske komiteene ved alle deltakende sykehus og alle pasienter ga skriftlig informert samtykke før påmelding.

Etter inkludering i studien ble behandlingstildeling etablert gjennom et uavhengig sentralt randomiseringssenter. Stratifisert randomisering per senter var basert på datamaskingenererte tabeller. Pasientene ble enten randomisert til intervensjonsgruppen, der klinisk stabile pasienter ble byttet fra IV til orale antibiotika på 3. sykehusinnleggelsesdag for å fullføre totalt 10 dagers antibiotikabehandling, eller til kontrollgruppen, som fikk et standardregime på 7 dager. av intravenøs terapi. Klinisk stabilitet ble definert som respirasjonsfrekvens < 25/min, O2-metning > 90 % eller arteriell pO2>55 mmHg, hemodynamisk stabil, > 1oC reduksjon i temperatur ved feber, manglende mental forvirring og evnen til å ta orale medisiner 10. Antibiotikavalg ble overlatt til den behandlende konsulentens skjønn og var basert på nederlandske behandlingsretningslinjer 20.

Pasienter Voksne pasienter (18 år eller eldre) med alvorlig CAP innlagt på generelle sykehusavdelinger var kvalifisert for inkludering i studien. Lungebetennelse ble definert som et nytt eller progressivt infiltrat på røntgen thorax pluss minst to av følgende kriterier: hoste, sputumproduksjon, rektal temperatur > 38oC eller < 36,1oC, auskultatoriske funn forenlig med lungebetennelse, leukocytose (>10.000/mm3, eller >15 % bånd), C-reaktivt protein > 3 ganger øvre grense for normal, positiv blodkultur eller positiv kultur av pleuravæske. 21 Alvorlig lungebetennelse ble definert som Fin klasse IV eller V eller oppfyller ATS-kriteriene for alvorlig samfunnservervet lungebetennelse. 16;22 Pasienter med cystisk fibrose, en historie med kolonisering med gramnegative bakterier på grunn av strukturell skade på luftveiene, funksjonsfeil i fordøyelseskanalen, forventet levealder på mindre enn 1 måned på grunn av underliggende sykdommer, andre infeksjoner enn lungebetennelse som trenger antibiotikabehandling , alvorlig immunsuppresjon (nøytropeni (<0,5 x 109/l) eller CD4-tall < 200/mm3) og behov for mekanisk ventilasjon på intensivavdeling ble ekskludert.

Baseline, oppfølging og resultatmålinger Pasientene ble fulgt i maksimalt 28 dager. Ved innleggelse ble det utført en fullstendig fysisk undersøkelse, røntgen av thorax og blodprøvetaking for arteriell blodgassanalyse og for hematologisk og biokjemisk analyse. Demografiske data, initial intravenøs terapi og kliniske data ble registrert. I løpet av oppfølgingsperioden ble det registrert kliniske data på sykehus. Klinisk stabilitet ble evaluert etter 3 dager med intravenøs terapi i både studiegrupper og utskrivningskriterier (temperatur < 37,8 oC, metning >92 %, normalt blodtrykk, hjertefrekvens < 100/min, respirasjonsfrekvens < 25/min, fravær av mental forvirring og evnen til å ta orale medisiner) ble evaluert daglig deretter. Hvis pasienter ble utskrevet innen 28 dager etter innleggelse, ble de bedt om å returnere til poliklinikken 28 dager etter inkludering, hvor anamnese, fysisk undersøkelse, blodkjemianalyse og røntgen thorax ble tatt og helsehjelp etter utskrivning ble tatt. innspilt.

Spørreskjemaer ble brukt for å evaluere effektene på helsevesenets ressursbruk utenfor sykehuset (registrert daglig etter utskrivning). Livskvalitet ble bestemt med spørreskjemaet for korte helseundersøkelser (www.sf-36.org) registrert på dag 3, 10 og 28 av studien. Ytterligere spørreskjemaer ble brukt for å måle effekten av tidlig utskrivning på arbeidsbelastningen for familiemedlemmer (spørreskjema på dag 28 av studien) og effekter av administreringsvei på bevegelsesfrihet, uønskede hendelser og etterlevelse (spørreskjema på dag 7 av studien). Behandlingssvikt ble definert som død, klinisk forverring (klinisk forverring slik at pasienten trengte mekanisk ventilasjon, re-administrering av intravenøs antibiotika etter overgang til peroral behandling, reinnleggelse for lungereinfeksjon etter utskrivning, temperaturøkning etter første bedring) eller sykehusinnleggelse kl. dag 28 av studien. Klinisk kur ble definert som utskrevet med god helse uten tegn og symptomer på lungebetennelse og ingen behandlingssvikt i oppfølgingsperioden. 21

Mikrobiologiske analyser Sputumprøver og blodprøver ble samlet, dyrket og evaluert etter standardprosedyrer. Mikroorganismer dyrket i blod eller sputum ble registrert. I tillegg ble Binax NOW-tester brukt for å påvise urinantigen for Legionella pneumophila og S. pneumoniae. Akutt og rekonvalesent serologiprøver ble samlet inn og evaluert for Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila og Chlamydia pneumonia. Enhver ikke-kontaminerende mikroorganisme dyrket fra en blod- eller sputumprøve eller oppdaget ved urinantigentesting ble ansett som årsak til episoden med lungebetennelse. For Mycoplasma pneumoniae ble en fire ganger eller større økning i titer i parede sera eller en enkelt titer større enn eller lik 1:40 ansett som indikasjon på infeksjon. 23 (Immunfluorescensagglutinasjon, Serodia-MycoII ®, Fujirebio, inc.) For Legionella pneumophila ble en firedobling av antistofftiteren til 1:128 eller høyere, eller enkelttitere på 1:256 eller mer ansett som tyder på Legionella pneumoni.24 For Chlamydia pneumoniae ble påvisning av IgM over etablerte verdier, serokonvertering av IgG mellom akutte prøver og rekonvalesensprøver, høye mengder IgG i enkelttitere eller en kombinasjon av disse faktorene ansett som serologiske bevis på infeksjon, i henhold til produsentens instruksjoner. (ELISA, Savyon Diagnostics Ltd)

Økonomisk evaluering Samfunnsperspektivet ble brukt til å beregne direkte medisinske kostnader knyttet til behandlingen i begge studiegruppene. Kostnadene ble vurdert i 2002 euro. Kostnader per pasient ble beregnet ved å multiplisere ressursbruk med enhetskostnadene. Ressursbruk under sykehusopphold for diagnostiske og terapeutiske intervensjoner, konsultasjoner av medisinske eller paramediske spesialister og antibiotikabruk ble målt. Ressursbruk utenfor sykehus ble evaluert ved hjelp av spørreskjemaer som registrerte kontakter med allmennleger, spesialister, ekstra diagnostiske prosedyrer, medisinbruk, reinnleggelser, hjemmesykepleie og andre sykdomsrelaterte kostnader. Merkostnader knyttet til spesifikke diagnostiske tester var basert på tariffer. Kostnader for sykehusopphold, diagnostiske prosedyrer og spesialistkonsultasjoner ble beregnet ved å bruke enhetskostnader som fastsatt innenfor rammen av de nederlandske retningslinjene for farmako-økonomiske analyser 25. Kostnader for reinnleggelser og reinfeksjoner ble vurdert spesifikt for studiekohorten og inkluderte kostnader for ekstra diagnostiske prosedyrer, behandling og sykehusinnleggelser. Kostnader for foreskrevet antibiotika ble estimert ved bruk av nederlandske 2002-kostpriser 26

Prøvestørrelse og statistisk analyse For å demonstrere ekvivalens i effekt av de to behandlingsgruppene, ble prøvestørrelsen i utgangspunktet satt til 250 pasienter i hver studiegruppe basert på en forventet helbredelsesrate på 85 % i IV-gruppen og aksept av en 75 % kur rate i byttegruppen. (=0,05, 2-sidig; 1-=0,80). Den absolutte forskjellen i kurhastighet inkludert 95 % KI ble beregnet. Ekvivalens ble avvist hvis den nedre grensen for CI oversteg -10 %. Til slutt, med mindre enn forventet påmelding, kunne en 15 % lavere effektivitet i intervensjonsgruppen utelukkes med =0,05 og 1-=0,80.

Analyser ble utført på en intensjon-til-behandling-basis. Forskjeller i kontinuerlige variabler ble presentert som absolutte forskjeller med deres tilsvarende 95 % KI. Dikotome data ble sammenlignet med kjikvadratstatistikk. Like kureringshastighetsforskjeller i proporsjoner ble presentert inkludert 95 % KI. For kostnadsberegninger ble aritmetiske gjennomsnitt for begge studiegruppene sammenlignet. Usikkerheten rundt kostnadsberegningene ble evaluert ved hjelp av standard bootstrap-teknikker. 27 Til syvende og sist ble balansen mellom kostnader og effekter sammenlignet for begge strategier, og inkrementelle kostnader per terapisvikt avverget etter 28 dager ble beregnet. Usikkerheten rundt det inkrementelle kostnadseffektivitetsforholdet ble igjen evaluert ved hjelp av bootstrapping.