Studie om kostnader och säkerhet för tidig konvertering från intravenös till oral antibiotikabehandling hos patienter med svår samhällsförvärvad lunginflammation

Studiedesign En multicenter, randomiserad öppen klinisk prövning utfördes på 2 medicinska universitetscentra och 5 undervisningssjukhus i Nederländerna. Studien godkändes av de medicinska etiska kommittéerna på alla deltagande sjukhus och alla patienter gav skriftligt informerat samtycke före registreringen.

Efter inkludering i försöket fastställdes behandlingsallokering genom ett oberoende centralt randomiseringscenter. Stratifierad randomisering per center baserades på datorgenererade tabeller. Patienterna randomiserades antingen till interventionsgruppen, där kliniskt stabila patienter byttes från IV till orala antibiotika den 3:e dagen av sjukhusvistelsen för att slutföra totalt 10 dagars antibiotikabehandling, eller till kontrollgruppen, som fick en standardregim på 7 dagar av intravenös terapi. Klinisk stabilitet definierades som andningsfrekvens < 25/min, O2-mättnad > 90 % eller arteriell pO2>55 mmHg, hemodynamiskt stabil, > 1oC temperatursänkning vid feber, frånvarande mental förvirring och förmåga att ta oral medicin 10. Antibiotikavalen lämnades till den behandlande konsultens gottfinnande och baserades på holländska behandlingsriktlinjer 20.

Patienter Vuxna patienter (18 år eller äldre) med svår CAP inlagda på allmänna sjukhusavdelningar var berättigade att inkluderas i studien. Lunginflammation definierades som ett nytt eller progressivt infiltrat på lungröntgen plus minst två av följande kriterier: hosta, sputumproduktion, rektal temperatur > 38oC eller < 36,1oC, auskultatoriska fynd som överensstämmer med lunginflammation, leukocytos (>10 000/mm3, eller >15 % band), C-reaktivt protein > 3 gånger den övre gränsen för normal, positiv blododling eller positiv odling av pleuralvätska. 21 Allvarlig lunginflammation definierades som finklass IV eller V eller som uppfyller ATS-kriterierna för svår samhällsförvärvad lunginflammation. 16;22 Patienter med cystisk fibros, en historia av kolonisering med gramnegativa bakterier på grund av strukturella skador på luftvägarna, felfunktion i matsmältningskanalen, förväntad livslängd på mindre än 1 månad på grund av underliggande sjukdomar, andra infektioner än lunginflammation som behöver antibiotikabehandling , allvarlig immunsuppression (neutropeni (<0,5 x 109/l) eller CD4-tal < 200/mm3) och behov av mekanisk ventilation på en intensivvårdsavdelning uteslöts.

Baslinje, uppföljning och resultatmätningar Patienterna följdes under maximalt 28 dagar. Vid intagningen genomfördes en fullständig fysisk undersökning, lungröntgen och blodprovstagning för arteriell blodgasanalys samt för hematologisk och biokemisk analys. Demografiska data, initial intravenös behandling och kliniska data registrerades. Under uppföljningsperioden registrerades kliniska data på sjukhus. Klinisk stabilitet utvärderades efter 3 dagars intravenös terapi i både studiegrupper och utskrivningskriterier (temperatur < 37,8 oC, mättnad >92 %, normalt blodtryck, hjärtfrekvens < 100/min, andningsfrekvens < 25/min, frånvaro av mental förvirring och förmågan att ta oral medicin) utvärderades dagligen därefter. Om patienter skrevs ut inom 28 dagar efter inläggningen ombads de att återvända till polikliniken 28 dagar efter inkluderingen, där anamnes, fysisk undersökning, blodkemianalys och lungröntgen togs och vårdkonsumtion efter utskrivning togs. spelade in.

Frågeformulär användes för att utvärdera effekterna på sjukvårdens resursanvändning utanför sjukhuset (registrerade dagligen efter utskrivning). Livskvalitet fastställdes med enkäten i kortformen hälsoundersökning (www.sf-36.org) registrerades vid dag 3, 10 och 28 av studien. Ytterligare frågeformulär användes för att mäta effekterna av en tidig utskrivning på arbetsbelastningen för familjemedlemmar (enkät på dag 28 av studien) och effekter av administreringsväg på rörelsefrihet, negativa händelser och följsamhet (enkät på dag 7 av studien). Behandlingsmisslyckanden definierades som död, klinisk försämring (klinisk försämring så att patienten behövde mekanisk ventilation, återintag av intravenös antibiotika efter byte till peroral behandling, återinläggning för lungreinfektion efter utskrivning, temperaturhöjning efter initial förbättring) eller sjukhusvistelse kl. dag 28 av studien. Klinisk bot definierades som utskriven vid god hälsa utan tecken och symtom på lunginflammation och inga behandlingsmisslyckanden under uppföljningsperioden. 21

Mikrobiologiska analyser Sputumprover och blodprover samlades in, odlades och utvärderades enligt standardprocedurer. Mikroorganismer odlade i blod eller sputum registrerades. Dessutom användes Binax NOW-tester för att detektera urinantigen för Legionella pneumophila och S. pneumoniae. Akuta och konvalescenta serologiprover samlades in och utvärderades för Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila och Chlamydia pneumonia. Varje icke-kontaminerande mikroorganism som odlats från ett blod- eller sputumprov eller upptäckts genom urinantigentestning ansågs vara en orsak till episoden av lunginflammation. För Mycoplasma pneumoniae ansågs en fyrfaldig eller större ökning av titern i parade sera eller en enstaka titer större än eller lika med 1:40 tyda på infektion. 23 (Immunfluorescensagglutination, Serodia-MycoII ®, Fujirebio, inc.) För Legionella pneumophila ansågs en fyrfaldig ökning av antikroppstitern till 1:128 eller högre, eller enstaka titrar på 1:256 eller mer, tyda på Legionella pneumoni.24 För Chlamydia pneumoniae ansågs detektion av IgM över etablerade värden, serokonvertering av IgG mellan akuta och konvalescensprover, höga mängder IgG i enstaka titrar eller en kombination av dessa faktorer som serologiska bevis på infektion, enligt tillverkarens instruktioner. (ELISA, Savyon Diagnostics Ltd)

Ekonomisk utvärdering Samhällsperspektivet användes för att beräkna direkta medicinska kostnader förknippade med behandlingen i båda studiegrupperna. Kostnaderna uppskattades till 2002 euro. Kostnader per patient beräknades genom att multiplicera resursanvändningen med enhetskostnaderna. Resursanvändning under sjukhusvistelse för diagnostiska och terapeutiska insatser, konsultationer av medicinska eller paramedicinska specialister och antibiotikaanvändning mättes. Resursanvändningen utanför sjukhuset utvärderades med hjälp av frågeformulär som registrerade kontakter med allmänläkare, specialister, extra diagnostiska ingrepp, läkemedelsanvändning, återinläggningar, hemtjänst och andra sjukdomsrelaterade kostnader. Ytterligare kostnader förknippade med specifika diagnostiska tester baserades på tariffer. Kostnader för sjukhusvistelse, diagnostiska procedurer och specialistkonsultationer, beräknades med hjälp av enhetskostnader som fastställdes inom ramen för de nederländska riktlinjerna för farmakoekonomiska analyser 25. Kostnader för återinläggningar och återinfektioner bedömdes specifikt för studiekohorten och inkluderade kostnader för extra diagnostiska ingrepp, behandling och sjukhusvistelser. Kostnader för förskrivna antibiotika beräknades med hjälp av nederländska 2002 formulärkostnadspriser 26

Provstorlek och statistisk analys För att påvisa likvärdighet i effektivitet av de två behandlingsgrupperna, sattes provstorleken initialt till 250 patienter i varje studiegrupp baserat på en förväntad botningsgrad på 85 % i IV-gruppen och acceptans av en 75 % botning kurs i växlingsgruppen. (=0,05, 2-sidig; 1-=0,80). Den absoluta skillnaden i botningshastighet inklusive 95 % KI beräknades. Ekvivalens förkastades om den nedre gränsen för KI översteg -10 %. Så småningom, med mindre än förväntat inskrivning, kunde en 15 % lägre effektivitet i interventionsgruppen uteslutas med =0,05 och 1-=0,80.

Analyser utfördes på en intention-to-treat-basis. Skillnader i kontinuerliga variabler presenterades som absoluta skillnader med motsvarande 95% KI. Dikotoma data jämfördes med chi-kvadratstatistik. Lika härdningshastighetsskillnader i proportioner presenterades inklusive 95% CI. För kostnadsberäkningar jämfördes aritmetiska medelvärden för båda studiegrupperna. Osäkerheten kring kostnadsberäkningarna utvärderades med hjälp av standard bootstrap-tekniker. 27 Slutligen jämfördes balansen mellan kostnader och effekter för båda strategierna och inkrementella kostnader per terapimisslyckande avvärjt efter 28 dagar beräknades. Osäkerheten kring det inkrementella kostnadseffektivitetsförhållandet utvärderades återigen med hjälp av bootstrapping.