双丙戊酸钠对食物摄入、能量消耗和姿势分配的影响 (VPA)

Depakote（雅培实验室，雅培公园，伊利诺伊州）是一种抗惊厥药物，用于治疗癫痫 [1] 和双相情感障碍相关的躁狂症 [2, 3]。 Depakote 还用于预防偏头痛 [4]。 Depakote 对其对医疗保健专业人员和消费者的吸引力产生负面影响的一个副作用是体重增加。 目前尚不清楚能量摄入、能量消耗或两者结合的变化是否是造成这种副作用的原因。 拟议研究的目的是：1) 测试 Depakote 是否通过增加食物摄入量或减少能量消耗来增加体重，可能通过改变姿势分配，以及 2) 确定预防和治疗服用 Depakote 的人体重增加的方法。 这项随机安慰剂对照试验将测量能量平衡方程的两边（能量摄入和消耗）和姿势分配（花在积极和久坐行为上的时间，以及这些行为的能量成本）。 每日总能量消耗 (TEE) 和姿势分配的测量提供了一个强大的工具来确定 Depakote 是否通过增加久坐行为所花费的时间来减少能量消耗。 这些数据以及食物摄入数据提供了对与 Depakote 相关的体重增加机制的测试，这些数据可以确定预防或治疗这种体重增加的方法。

Divalproex sodium是由丙戊酸钠和丙戊酸组成的配位化合物。 Depakote 的确切作用机制尚不清楚，但据信它会增加大脑中伽马氨基丁酸 (GABA) 的浓度。 同样，Depakote 增加体重的机制尚不清楚。 能量摄入和消耗之间的平衡影响体重；因此，Depakote 可能会改变能量摄入、能量消耗或两者。 能量摄入或消耗的改变可能由生物机制（包括激素和肽水平）的变化引起或与之相关。 据我们所知，只有一项研究测试了含有丙戊酸的化合物对能量摄入和消耗的影响，但这项研究规模较小（n = 8），不受控制，并且使用的方法来测量能量摄入（食物记录和回忆）不太可能检测到如此小样本的变化 [5]。 本文提出的研究是第一项测试 Depakote 对饮食行为影响的研究，在实验室测量，以及能量消耗和姿势分配，用能量消耗和活动智能设备（IDEEA™；MiniSun LLC，弗雷斯诺，加利福尼亚州）测量).

在体外，脂肪细胞中的瘦素分泌和 mRNA 水平会因对丙戊酸的反应而降低，人们认为瘦素水平的改变可能会影响服用含有丙戊酸的化合物的人的体重增加 [6]。 其他研究人员报告称，服用丙戊酸的人餐后胰岛素和胰岛素原水平升高，BMI 与餐后两小时胰岛素、胰岛素原和 C 肽水平呈正相关 [7]。 Luef 及其同事指出，用丙戊酸治疗可能会增加葡萄糖刺激的胰腺切片，这可能与较高的体重有关，这两个因素与胰腺 β 细胞调节和胰岛素分泌有关。 首先，丙戊酸是一种游离脂肪酸 (FFA) 衍生物，可与 FFA 竞争白蛋白结合，其次，丙戊酸是一种 GABA 激动剂。 因此，丙戊酸治疗可能会增加葡萄糖刺激的胰腺分泌并导致体重增加。 来自其他实验室的证据表明，儿童使用丙戊酸治疗会增加胰岛素水平并降低葡萄糖水平，这可能会刺激食欲 [8]。 重要的是，Demir 和 Aysun 指出肉碱水平与体重增加无关，这表明丙戊酸引起的体重增加不是由于脂肪酸 β-氧化受损所致。 肉碱参与将脂肪酸转移到线粒体中进行 β-氧化。 由于 FFA 和丙戊酸在影响胰腺 β 细胞调节和胰岛素分泌方面的潜在作用，本研究将在基线（第 0 天）和第 21 天、食物摄入测试前 ½ 小时和后 1 小时测量 FFA午餐时。

由于激素和肽可能影响与 Depakote 相关的体重增加，血液样本将被存档以供日后分析，等待资金可用。 具体来说，一部分档案将用于测量胃抑制多肽 (GIP) 和胃泌酸调节素。 胃泌酸调节素和 GIP 不会立即进行检测，因为目前还没有市售的检测试剂盒。 胃泌酸调节素与控制人类和动物的食物摄入和饱腹感有关 [9]，而 GIP 调节胰岛素分泌并可能为糖尿病提供新的治疗方法 [10]。 此外，还将测量 PYY3-36、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、瘦素和生长素释放肽的水平。 PYY3-36 和 GLP-1 是已被发现可减少食物摄入量的远端肠道激素 [9, 11]。 将 PYY3-36 注入人类后，食物摄入量减少了 30% [11]，并且肥胖的人类和啮齿动物已经减弱了可能与其肥胖相关的禁食和餐后 PYY3-36 水平 [12]。 GLP-1 还可以减少啮齿动物和人类的食物摄入量，并且它与 PYY3-36 协同作用 [13]。 瘦素减少人类的食物摄入量 [14] 并增加能量消耗 [15]，而生长素释放肽增加食物摄入量并且可能是食物摄入量的重要调节剂 [16]。

将在第 0 天和第 21 天的午餐食物摄入量测试开始前 ½ 小时和后 1 小时对上述激素进行采样。 这些样本的时间是基于 PYY3-36 和 GLP-1 在饭后一小时达到峰值的发现 [17, 18]。 因此，我们将比较 Depakote 组和安慰剂组的餐前水平和餐后变化。 这些激素和肽的不同餐前水平可以与各组之间的食物摄入量相关联，并且将在各组之间评估这些激素响应膳食的差异变化并与食物摄入量相关联。

可能影响 Depakote 治疗体重增加量的两个因素是基因测序和基因表达。 尽管这些分析可能很昂贵，但可以从全血样本中存档 DNA 材料（包括 RNA）并存储以供以后分析。 这种方法可以控制成本，因为可以对在研究期间对治疗表现出特定反应的参与者的子样本进行分析。 例如，基因组研究可以在体重增加的上下四分位数范围内的参与者或来自安慰剂组和治疗组的参与者的子样本中进行。 这提供了对先验假设的实证检验，而无需承受对整个参与者样本进行基因组分析的成本。 在本研究中，基因测序和基因表达研究都将通过存档血液样本成为可能，如方法部分所述。 这些分析将取决于资金的可用性和特定可测试假设的发展（例如，Depakote 组的体重增加将与过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 基因相关）。