Effekter av Divalproex Sodium på matinntak, energiforbruk og holdningsfordeling (VPA)

Depakote (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) er en krampestillende medisin som brukes til å behandle epilepsi [1] og mani assosiert med bipolar lidelse [2, 3]. Depakote brukes også som en profylakse for migrenehodepine [4]. En bivirkning av Depakote som negativt påvirker appellen til helsepersonell og forbrukere er vektøkning. Det er ukjent om endringer i energiinntak, energiforbruk eller en kombinasjon av begge er ansvarlige for denne bivirkningen. Formålet med den foreslåtte studien er å: 1) teste om Depakote øker kroppsvekten ved å øke matinntaket eller redusere energiforbruket, muligens gjennom endringer i stillingstildeling, og 2) identifisere metoder for å forebygge og behandle vektøkning hos personer som tar Depakote. Denne randomiserte placebokontrollerte studien vil måle begge sider av energibalanseligningen (energiinntak og -forbruk), og stillingstildeling (tiden brukt i aktiv og stillesittende atferd, og energikostnaden for denne atferden). Måling av både total daglig energiforbruk (TEE) og stillingstildeling gir et kraftig verktøy for å avgjøre om Depakote reduserer energiforbruket ved å øke tiden brukt i stillesittende atferd. Disse dataene, sammen med matinntaksdataene, gir en test av mekanismene som er ansvarlige for vektøkning assosiert med Depakote, og disse dataene kan identifisere metoder for å forhindre eller behandle denne vektøkningen.

Divalproex natrium er en koordinasjonsforbindelse som består av natriumvalproat og valproinsyre. Den nøyaktige virkningsmekanismen til Depakote er ukjent, men det antas å øke hjernekonsentrasjonen av gamma-aminosmørsyre (GABA). På samme måte er mekanismen som Depakote øker kroppsvekten med ikke forstått. Balansen mellom energiinntak og energiforbruk påvirker kroppsvekten; derfor endrer Depakote sannsynligvis energiinntaket, energiforbruket eller begge deler. Endringer i energiinntak eller energiforbruk kan skyldes, eller være assosiert med, endringer i biologiske mekanismer, inkludert hormon- og peptidnivåer. Så vidt vi vet, har bare én studie testet effekten av en forbindelse som inneholder valproinsyre på energiinntak og energiforbruk, men denne studien var liten (n = 8), ukontrollert og brukte metoder for å måle energiinntak (matregistrering og tilbakekalling) som var usannsynlig å oppdage endringer i en så liten prøve [5]. Studien som er foreslått her er den første studien som tester effekten av Depakote på spiseatferd, målt i laboratoriet, og energiforbruk og stillingstildeling, målt med Intelligent Device for Energy Expenditure and Activity (IDEEA™; MiniSun LLC, Fresno, CA ).

In vitro reduseres leptinsekresjon og mRNA-nivåer i adipocytter som respons på valproinsyre, og det antas at endrede leptinnivåer kan påvirke vektøkning hos personer som tar forbindelser som inneholder valproinsyre [6]. Andre forskere har rapportert at postprandiale insulin- og proinsulinnivåer øker hos personer som tar valproinsyre, og BMI er positivt relatert til to-timers postprandiale nivåer av insulin, proinsulin og C-peptid [7]. Luef og kolleger indikerer at behandling med valproinsyre kan øke glukosestimulert bukspyttkjertelseksjon, noe som kan være relatert til høyere kroppsvekt på grunn av to faktorer som er relatert til beta-celleregulering i bukspyttkjertelen og insulinsekresjon. For det første er valproinsyre et derivat av fri fettsyre (FFA) som konkurrerer med FFA om albuminbinding, og for det andre er valproinsyre en GABA-agonist. Dermed kan valproinsyrebehandling øke glukosestimulert bukspyttkjertelsekresjon og bidra til vektøkning. Bevis fra andre laboratorier tyder på at behandling med valproinsyre hos barn øker insulinnivået og reduserer glukosenivået, noe som kan stimulere appetitten [8]. Viktigere, Demir og Aysun bemerker at karnitinnivåer ikke korrelerte med vektøkning, noe som tyder på at valproinsyreindusert vektøkning ikke skyldes svekkelser i beta-oksidasjon av fettsyrer. Karnitin er involvert i overføringen av fettsyrer til mitokondriene for beta-oksidasjon. På grunn av den potensielle rollen til FFA og valproinsyre i påvirkning av beta-celleregulering i bukspyttkjertelen og insulinsekresjon, vil FFA bli målt i denne studien ved baseline (dag 0) og dag 21, ½ time før og en time etter matinntakstestene på lunsj.

På grunn av sannsynligheten for at hormoner og peptider påvirker vektøkningen forbundet med Depakote, vil blodprøver bli arkivert for senere analyse, i påvente av tilgjengelighet av midler. Spesifikt vil en del av arkivene bli brukt til å måle gastrisk hemmende polypeptid (GIP) og oksyntomodulin. Oxyntomodulin og GIP vil ikke bli analysert umiddelbart fordi kommersielt tilgjengelige analysesett ikke er tilgjengelig ennå. Oxyntomodulin har vært involvert i kontrollen av matinntak og metthetsfølelse hos både mennesker og dyr [9], og GIP modulerer insulinsekresjon og kan gi nye behandlinger for diabetes [10]. I tillegg vil nivåer av PYY3-36, glukagonlignende peptid-1 (GLP-1), leptin og ghrelin bli målt. PYY3-36 og GLP-1 er distale tarmhormoner som har vist seg å redusere matinntaket [9, 11]. PYY3-36 reduserer matinntaket med 30 % når det infunderes til mennesker [11], og overvektige mennesker og gnagere har svekket fastende og post-prandiale PYY3-36 nivåer som sannsynligvis er assosiert med deres fedme [12]. GLP-1 reduserer også matinntaket hos gnagere og mennesker, og det virker synergistisk med PYY3-36 [13]. Leptin reduserer matinntaket [14] og øker energiforbruket hos mennesker [15], mens ghrelin øker matinntaket og sannsynligvis er en viktig regulator av matinntaket [16].

De nevnte hormonene vil bli tatt ½ time før og en time etter starten av matinntakstestene ved lunsj på dag 0 og 21. Tidspunktet for disse prøvene er basert på funnene om at PYY3-36 og GLP-1 topper seg en time etter et måltid [17, 18]. Derfor vil vi sammenligne nivåer før måltider og endringen etter måltidene mellom Depakote- og placebogruppene. Ulike nivåer før måltid av disse hormonene og peptidene kan korreleres med matinntak mellom gruppene, og differensiell endring i disse hormonene som respons på måltidet vil bli evaluert mellom gruppene og korrelert med matinntaket.

To faktorer som sannsynligvis påvirker mengden vektøkning med Depakote-behandling er gensekvensering og genuttrykk. Selv om disse analysene kan være kostbare, kan DNA-materiale, inkludert RNA, arkiveres fra fullblodsprøver og lagres for senere analyse. Denne metoden gjør det mulig å kontrollere kostnadene siden analyser kan utføres på en delprøve av deltakerne som viste spesifikke reaksjoner på behandlingen under studien. For eksempel kan genomiske studier utføres på deltakere som faller innenfor nedre og øvre kvartil av vektøkning, eller et underutvalg av deltakere fra placebo- og behandlingsgruppene. Dette gir empiriske tester av a priori uttalte hypoteser uten behov for å tåle kostnadene ved å kjøre genomiske analyser på hele utvalget av deltakere. I denne studien vil både gensekvensering og genekspresjonsstudier gjøres mulig ved å arkivere blodprøver, som skissert i metodedelen. Disse analysene vil avhenge av tilgjengeligheten av midler og utviklingen av spesifikke testbare hypoteser (f.eks. vil vektøkning i Depakote-gruppen være assosiert med det peroksisomproliferatoraktiverte reseptor-gamma-genet).