Effecten van divalproex-natrium op voedselinname, energie-uitgaven en houdingstoewijzing (VPA)

Depakote (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) is een anticonvulsivum dat wordt gebruikt voor de behandeling van epilepsie [1] en manie geassocieerd met bipolaire stoornis [2, 3]. Depakote wordt ook gebruikt als profylaxe voor migrainehoofdpijn [4]. Een bijwerking van Depakote die de aantrekkingskracht voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en consumenten negatief beïnvloedt, is gewichtstoename. Het is niet bekend of veranderingen in de energie-inname, het energieverbruik of een combinatie van beide verantwoordelijk zijn voor deze bijwerking. Het doel van de voorgestelde studie is om: 1) te testen of Depakote het lichaamsgewicht verhoogt door de voedselinname te verhogen of het energieverbruik te verlagen, mogelijk door veranderingen in de toewijzing van houdingen, en 2) methoden te identificeren om gewichtstoename bij mensen die Depakote gebruiken te voorkomen en te behandelen. Deze gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie meet beide kanten van de vergelijking van de energiebalans (energie-inname en -verbruik), en de toewijzing van de houding (de tijd besteed aan actief en sedentair gedrag, en de energiekosten van dit gedrag). Meting van zowel het totale dagelijkse energieverbruik (TEE) als de toewijzing van de houding biedt een krachtig hulpmiddel om te bepalen of Depakote het energieverbruik verlaagt door de tijd die wordt doorgebracht in sedentair gedrag te vergroten. Deze gegevens, samen met de gegevens over voedselinname, bieden een test van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor gewichtstoename geassocieerd met Depakote, en deze gegevens kunnen methoden identificeren om deze gewichtstoename te voorkomen of te behandelen.

Valproaatnatrium is een coördinatieverbinding bestaande uit natriumvalproaat en valproïnezuur. Het exacte werkingsmechanisme van Depakote is onbekend, maar er wordt aangenomen dat het de hersenconcentraties van gamma-aminoboterzuur (GABA) verhoogt. Evenzo wordt het mechanisme waarmee Depakote het lichaamsgewicht verhoogt, niet begrepen. De balans tussen energie-inname en -verbruik is van invloed op het lichaamsgewicht; daarom verandert Depakote waarschijnlijk de energie-inname, het energieverbruik of beide. Veranderingen in energie-inname of -verbruik kunnen het gevolg zijn van, of verband houden met, veranderingen in biologische mechanismen, waaronder hormoon- en peptideniveaus. Voor zover wij weten, heeft slechts één studie de effecten getest van een verbinding die valproïnezuur bevat op de energie-inname en -uitgaven, maar deze studie was klein (n = 8), ongecontroleerd en gebruikte methoden om de energie-inname te meten (voedselregistraties en herinnering) die veranderingen in zo'n kleine steekproef waarschijnlijk niet zouden detecteren [5]. De hierin voorgestelde studie is de eerste studie om de effecten van Depakote op eetgedrag te testen, gemeten in het laboratorium, en energieverbruik en houdingstoewijzing, gemeten met het Intelligent Device for Energy Expenditure and Activity (IDEEA™; MiniSun LLC, Fresno, CA ).

In vitro nemen leptinesecretie en mRNA-niveaus in adipocyten af ​​als reactie op valproïnezuur, en er wordt aangenomen dat veranderde leptinespiegels de gewichtstoename kunnen beïnvloeden bij mensen die verbindingen gebruiken die valproïnezuur bevatten [6]. Andere onderzoekers hebben gemeld dat postprandiale insuline- en pro-insulinespiegels toenemen bij mensen die valproïnezuur gebruiken, en BMI is positief gerelateerd aan twee uur postprandiale niveaus van insuline, pro-insuline en C-peptide [7]. Luef en collega's geven aan dat behandeling met valproïnezuur de glucose-gestimuleerde pancreassectie zou kunnen verhogen, wat gerelateerd zou kunnen zijn aan een hoger lichaamsgewicht vanwege twee factoren die verband houden met de bètacelregulatie van de pancreas en insulinesecretie. Ten eerste is valproïnezuur een derivaat van vrij vetzuur (FFA) dat concurreert met FFA's voor albuminebinding, en ten tweede is valproïnezuur een GABA-agonist. Behandeling met valproïnezuur kan dus de door glucose gestimuleerde pancreassecretie verhogen en bijdragen aan gewichtstoename. Bewijs uit andere laboratoria suggereert dat behandeling met valproïnezuur bij kinderen de insulinespiegels verhoogt en de glucosespiegels verlaagt, wat de eetlust zou kunnen stimuleren [8]. Belangrijk is dat Demir en Aysun opmerken dat carnitinespiegels niet correleerden met gewichtstoename, wat suggereert dat door valproïnezuur veroorzaakte gewichtstoename niet te wijten is aan stoornissen in de bèta-oxidatie van vetzuren. Carnitine is betrokken bij de overdracht van vetzuren naar de mitochondriën voor bèta-oxidatie. Vanwege de mogelijke rol van FFA en valproïnezuur bij het beïnvloeden van de bètacelregulatie van de alvleesklier en de insulinesecretie, zal FFA in de huidige studie worden gemeten bij aanvang (dag 0) en dag 21, ½ uur vóór en één uur na de voedselinnametests. tijdens de lunch.

Vanwege de waarschijnlijkheid dat hormonen en peptiden de gewichtstoename geassocieerd met Depakote beïnvloeden, zullen bloedmonsters worden gearchiveerd voor latere analyse, in afwachting van beschikbaarheid van fondsen. Concreet zal een deel van de archieven worden gebruikt voor het meten van maagremmend polypeptide (GIP) en oxyntomoduline. Oxyntomoduline en GIP worden niet onmiddellijk getest omdat er nog geen commercieel verkrijgbare testkits beschikbaar zijn. Oxyntomoduline is betrokken bij de controle van voedselinname en verzadiging bij zowel mensen als dieren [9], en GIP moduleert de insulinesecretie en kan nieuwe behandelingen voor diabetes bieden [10]. Daarnaast zullen niveaus van PYY3-36, glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1), leptine en ghreline worden gemeten. PYY3-36 en GLP-1 zijn distale darmhormonen waarvan is vastgesteld dat ze de voedselinname verminderen [9, 11]. PYY3-36 vermindert de voedselinname met 30% wanneer het bij mensen wordt toegediend [11], en obese mensen en knaagdieren hebben de nuchtere en postprandiale PYY3-36-niveaus die waarschijnlijk verband houden met hun obesitas verzwakt [12]. GLP-1 vermindert ook de voedselinname bij knaagdieren en mensen, en het werkt synergetisch samen met PYY3-36 [13]. Leptine vermindert de voedselinname [14] en verhoogt het energieverbruik bij de mens [15], terwijl ghreline de voedselinname verhoogt en waarschijnlijk een belangrijke regulator van de voedselinname is [16].

Bovenstaande hormonen worden op dag 0 en 21 een ½ uur voor en een uur na aanvang van de voedselinnametesten tijdens de lunch afgenomen. De timing van deze monsters is gebaseerd op de bevinding dat PYY3-36 en GLP-1 een uur na een maaltijd pieken [17, 18]. Daarom zullen we de niveaus vóór maaltijden en de verandering na de maaltijden vergelijken tussen de Depakote- en de placebogroep. Verschillende niveaus van deze hormonen en peptiden vóór de maaltijd kunnen worden gecorreleerd met de voedselinname tussen de groepen, en differentiële veranderingen in deze hormonen als reactie op de maaltijd zullen worden geëvalueerd tussen de groepen en worden gecorreleerd met de voedselinname.

Twee factoren die waarschijnlijk van invloed zijn op de mate van gewichtstoename bij behandeling met Depakote zijn gensequencing en genexpressie. Hoewel deze analyses kostbaar kunnen zijn, kan DNA-materiaal, inclusief RNA, worden gearchiveerd uit volbloedmonsters en worden opgeslagen voor latere analyse. Met deze methode kunnen de kosten worden beheerst, aangezien analyses kunnen worden uitgevoerd op een deelsteekproef van de deelnemers die tijdens het onderzoek specifieke reacties op de behandeling vertoonden. Er kunnen bijvoorbeeld genomische onderzoeken worden uitgevoerd op deelnemers die binnen het onderste en bovenste kwartiel van gewichtstoename vallen, of een substeekproef van deelnemers uit de placebo- en behandelingsgroepen. Dit biedt empirische tests van a priori gestelde hypothesen zonder de noodzaak om de kosten te dragen van het uitvoeren van genomische analyses op de gehele steekproef van deelnemers. In de huidige studie zullen zowel gensequencing als genexpressiestudies mogelijk worden gemaakt door bloedmonsters te archiveren, zoals uiteengezet in de sectie Methoden. Deze analyses zullen afhangen van de beschikbaarheid van middelen en de ontwikkeling van specifieke testbare hypothesen (gewichtstoename in de Depakote-groep zal bijvoorbeeld worden geassocieerd met het peroxisoom-proliferator-geactiveerde receptor-gamma-gen).