大面积肺栓塞患者的导管血栓切除术

官方标题：在大面积肺栓塞患者中同情使用导管血栓切除术 (Aspirex 11F)

首席研究员：Nils Kucher，医学博士，心血管科，介入心脏病学，Andreas Grüntzig 导管实验室，Raemistrasse 100 University Hospital Zurich, 8091 Zurich, Switzerland，电话：+41 1 255 8762，kuchernils@yahoo.com

主办方：Straub Medical AG，Straubstrasse, 73 23 Wangs, Schweiz

2005 年 8 月 29 日

一、背景与意义

一）历史背景

急性肺栓塞 (PE) 是一种可能危及生命的疾病，3 个月的总体死亡率超过 15%，其中右心室 (RV) 功能障碍是最常见的死亡原因 (1)。 定义为心源性休克或全身收缩压 < 90 mm Hg 的大量 PE 患者的 30 天死亡率超过 30%。 对于大面积 PE 患者，除了抗凝治疗外，全身溶栓 (2) 或外科取栓术 (3-5) 可能挽救生命，促进 RV 衰竭和心源性休克的快速逆转。 导管定向溶栓旨在加速凝块溶解并实现肺动脉的快速再灌注 (6)。 通过溶栓 (7,8) 或取栓术 (4) 使肺动脉快速再通可改善功能等级、降低复发风险并预防慢性血栓栓塞性肺动脉高压。 然而，大约 35% 的患者由于主要禁忌症（如近期手术、外伤或癌症）不符合溶栓条件 (9)。 PE 溶栓伴随着特别高的出血并发症风险。 在来自国际合作肺栓塞登记处 (ICOPER) 的 304 名接受 PE 溶栓治疗的患者中，66 名 (21.7%) 出现大出血，9 名 (3.0%) 出现颅内出血 (1)。

很少有三级医疗中心提供全天候的紧急手术取栓术 (3)。 该手术要求进行正中胸骨切开术、体外循环停循环以及主肺动脉切开术。 在 2 个最大的 PE 登记处，仅 1% 的大面积 PE 和心源性休克患者使用了手术取栓术。

用于逆转 PE 相关右心衰竭和心源性休克的溶栓或外科取栓术的唯一替代方法是经皮导管取栓术 (10,11)。 当存在溶栓禁忌症或外科取栓术不可行或不可用时，导管取栓术尤为重要。

理想的经皮 PE 血栓切除术导管应：1) 高度可操作，允许右心快速通过并进入主要肺动脉，2) 有效去除主要肺动脉的阻塞血栓，以促进血液动力学的快速改善，逆转右心衰竭和心源性休克，以及 3) 安全，不会对心脏结构和肺动脉造成损害，也不会造成大量失血、远端血栓栓塞和机械性溶血。 目前还没有理想的 PE 取栓导管装置。

Greenfield 抽吸取栓导管的使用时间最长，并且是唯一获得美国食品和药物管理局批准的 PE 导管装置 (12,13)​​。 然而，它的局限性包括非常大的导管尺寸，需要在静脉穿刺部位进行手术切除，以及它的刚度，难以将导管操作到肺血管树内的所需位置。 此外，存在再栓塞的巨大风险，因为抽吸压力可能不足以将血栓保持在适当的位置，同时移除血栓被困在抽吸盖内的导管。 还报道了使用球囊血管成形术或辫状旋转导管在没有取栓术的情况下进行血栓碎裂 (15-17)。 然而，当位于中心的大血栓破裂并栓塞到先前未阻塞的肺叶分支中时，大栓塞可能会导致血液动力学进一步恶化 (17)。 包括 Angiojet（Possis，明尼阿波利斯，明尼苏达州）、Amplatz“凝块破坏器”（BARD-Microvena，White Bear Lake，明尼苏达州）或 Hydrolyser（Cordis，Warren，NJ）在内的几种机械或流变性取栓装置并非设计用于在大型主肺动脉中，但在小型 PE 队列研究中进行了调查 (18-23)。 这些导管装置治疗大块肺栓塞的疗效有限，并且受到包括机械溶血和大栓塞或微栓塞在内的并发症的困扰 (23)。 当浸软的血液或血栓没有被导管移除时，就会发生机械性溶血。 据报道，导管血栓切除术后持续 24-48 小时的短暂机械溶血，特别是使用 Amplatz 装置和流体动力学装置，例如 Angiojet 导管 (23)。

导管血栓切除术仅用于高达 5% 的大面积肺栓塞和心源性休克患者 (1)。 总而言之，高达 30% 的大量 PE 和溶栓禁忌症患者未采取可能挽救生命的治疗，包括手术取栓术或导管取栓术。

B) Aspirex PE 导管取栓装置

理想的经皮 PE 血栓切除术导管应：1) 高度可操作，允许右心快速通过并进入主要肺动脉，2) 有效去除主要肺动脉的阻塞血栓，以促进血液动力学的快速改善，逆转右心衰竭和心源性休克，以及 3) 安全，不会对心脏结构和肺动脉造成损害，也不会造成大量失血、远端血栓栓塞和机械性溶血。 目前还没有理想的 PE 取栓导管装置。

Aspirex 导管取栓装置（Straub Medical，Wangs，Switzerland）专为肺动脉 PE 的经皮介入治疗而设计和开发，口径范围为 6-14 mm。 导管系统的中心部分是导管体内的高速旋转线圈：1) 通过导管尖端的 L 形抽吸口产生负压，2) 浸渍吸出的血栓，以及 3) 去除浸渍的血栓。 调整 Aspirex 装置的抽吸能力，以清除阻塞的主要肺动脉中的血栓，并将血管塌陷和血管壁接合的风险降至最低。 这是通过调整设备的口径、旋转线圈的间距、电机速度以及导管尖端抽吸口的尺寸或配置来实现的。

吸入的血液冷却并润滑导管系统。 Aspirex 导管的设计不允许吸出的血液再循环。 在使用人体血液样本的静态体外测试中，Aspirex 设备的抽吸与血浆游离血红蛋白的增加无关 (24)。 导管引入和血栓切​​除术要求使用插入颈内静脉或股静脉的 12-French 护套。 需要使用尾纤或球囊尖端导管将交换导丝放置在肺动脉中。 然后通过电线引入 Aspirex 设备。 80 厘米 12-French 护套而非标准尺寸 12-French 护套可用于：1) 为将 Aspirex 装置引入肺动脉提供更多支持，2) 监测右心室或肺动脉压力，以及 3 ) 注射肺血管造影造影剂。 导管轴的远端部分具有增强的柔韧性，有助于右心通道和选择性推进至近端肺动脉（表 1）。

表 1 Aspirex PE 取栓导管的技术规格 (24)

• 长度 120 厘米
• 最大外径 11 F
• 护套相容性 12 F
• 导丝兼容性 亲水性，0.035 英寸，长度 260 厘米
• 导管主体 聚氨酯、不锈钢、全氟乙烯丙烯
• 柔性导管尖端长度 41 厘米
• 带扭矩锁的电机-导管连接磁力离合器
• 转速 32,500 rpm
• 转速扭矩 25 mNm
• 最大吸气压力(*) 11.3 kPA
• 在封闭的静态体外系统中测得的最小导管弯曲半径为 21 毫米 (*)。

C. 体内试验

肺栓塞（24）：

全身麻醉后，对 13 头猪 (44.5 kg) 进行了正中宫颈切开术以接近颈静脉。 通过手术将 24-French 护套插入右侧颈外静脉 (24)； 6-French 鞘分别置于左侧颈外静脉、左侧颈内静脉和右侧颈总动脉中。 在静脉注射 5000 单位普通肝素后，将 5-French 猪尾导管通过 J 型头 0.035 英寸导丝（Emerald，Cordis，迈阿密，佛罗里达州）推进到升主动脉和上腔静脉。 使用锥形适配器 24 通过 24-French 鞘向两只 4 日龄的猪血栓（长 5-6 厘米，直径 1-2 厘米）注射 20 毫升盐水溶液。 锥形适配器允许通过护套完整注入血栓。 在 4 只动物中注射了第三个血栓，因为在注射 2 个血栓后平均主动脉压力保持 > 70 mm Hg 或平均肺动脉压力保持 < 25 mm Hg。 注入的血栓总重量为 17.4 g。 13头猪中有3头因心源性休克在血栓注射后立即死亡。 10 头猪出现心源性休克，但仍然存活下来；两个需要静脉注射肾上腺素（推注 1 mg）以治疗血栓注射后严重的全身性动脉低血压。

导管血栓切除术：

在平均主动脉压力下降到低于 70 mm HG 或平均肺动脉压力增加到 > 25 mm Hg 后立即开始血栓切除术。 栓塞后，通过 24-French 护套将一根 260 cm J 型尖端交换线（Terumo，Leuven，Belgium）推进到远端右肺或左肺动脉，经过近端闭塞部位。 血栓切除导管通过交换导丝引入，然后推进到近端闭塞部位。 在抽吸过程中轻轻抽出导管装置。 导管取栓术在主肺动脉、左右主干和左右下叶肺动脉中进行，但不在上叶肺动脉或节段性分支中进行。 无论血管造影结果如何，一旦平均主动脉压升高至 > 70 mmHg 或平均肺动脉压降低至 < 25 mmHg，即停止血栓切除术。 在一只动物中，右侧而非左侧的栓塞肺未经处理，以研究栓塞引起的宏观和微观变化；左肺用 Aspirex 导管治疗。

尸检：

整块切除心肺后，宏观检查所有心脏结构，包括右心房、三尖瓣、右心室和肺动脉瓣，以及主肺动脉、左右肺动脉是否破裂、穿孔、剥离或出血。 对肺标本进行宏观检查是否有出血、水肿或肺不张。 在 4% 甲醛溶液中部分固定后，将肺标本横向切成 1 厘米的部分，并在宏观上评估处理和未处理肺动脉段的穿孔和剥离。 在 4% 甲醛溶液中部分固定后，将肺标本横向切成 1 厘米的切片，并宏观评估处理和未处理肺动脉段的穿孔和剥离。 完全固定后，将代表性样本（每肺8-10个）石蜡包埋，切成3微米切片，苏木精-伊红和范吉森染色结合韦格特弹力纤维染色法（Weigert-van Gieson）进行组织学评价血管壁的完整性。 微观终点包括治疗血管段的穿孔、夹层或出血。

二。具体目标和假设

我们将在瑞士、德国和美国的选定学术医院引入一项同情使用方案，通过经皮导管血栓切除术治疗 50 名大面积 PE 患者，使用 Aspirex PE 导管血栓切除术设备。 我们计划从 2005 年 10 月到 2007 年 9 月在苏黎世大学医院招募至少 10 名但不超过 20 名患者。

主要终点：

1. 使用 Aspirex 导管装置进行血栓切除术可立即降低平均肺动脉压 (PAP) 和肺血管阻力 (PVR)。
2. 根据肺血管造影和超声心动图评估，Aspirex 血栓切除术导管不会对已治疗和未治疗的心血管结构造成穿孔/剥离，包括右心室、三尖瓣和肺动脉瓣，或肺动脉。

次要终点：

1. 根据血管造影米勒指数评估，使用 Aspirex 导管装置进行的血栓切除术与经治疗的主肺动脉和大叶肺动脉的血流改善有关。
2. 如通过血浆游离血红蛋白水平所评估的，将没有显着的机械溶血。
3. 住院死亡率不会超过20%。

三、科目选择

纳入标准

1. >=18 岁患有肺栓塞和心源性休克的患者，定义为动脉收缩压 = 40 mmHg 持续 >= 15 分钟，或持续服用儿茶酚胺治疗全身性动脉低血压
2. 通过胸部计算机断层扫描或常规肺血管造影评估，由于大量 PE，左和/或右主肺动脉的次全或全充盈缺损
3. 超声心动图显示右心室功能障碍：RV 收缩期运动功能减退和/或 RV 扩张（可选）

4. 溶栓失败或至少存在以下 PE 溶栓禁忌症之一：

   • 活动性出血
   • 颅内出血史
   • 手术、分娩、器官活检、不可压缩血管穿刺 10 天内
   • 中风史
   • 10天内消化道出血
   • 15 天内的重大外伤
   • 头部外伤1年内需住院
   • 具有已知出血风险的活动性癌症
   • 过去一年内做过神经外科或眼科手术
   • 血小板2.0
   • 怀孕

排除标准

1. 存在房间隔缺损或卵圆孔未闭的系统性（反常）栓塞
2. 游离漂浮的右心血栓、左心血栓
3. 因基础疾病预期寿命不足1个月

四、科目注册

照顾 PE 患者的医生将通过员工会议上的公告了解同情使用协议。 然后，医生可以选择通知研究人员有关该研究的潜在候选人。 在此同情使用协议中注册患者需要获得以下同意：1) 负责的主治医师，以及 2) 值班的介入心脏病专家和值班的心血管外科医生。

由于大量 PE 的预后有限，患者无法提供知情同意书以参与此同情使用协议。 最初，将从未参与同情使用协议的医生处获得书面知情同意书。 如果患者同意，医生研究人员将在完成 PE 导管血栓切除术后获得所有患者的书面知情同意书。 患者将被要求参加与研究相关的程序，包括测量在程序期间获得的血液中的血浆游离血红蛋白、程序后 24-72 小时的超声心动图以及程序后 3-6 个月的电话采访。

五、研究程序

与研究相关的程序如下：

1. 在导管插入实验室完成手术后测量血浆游离血红蛋白。 将从现有的血管通路部位抽取 5 毫升血液，无需额外的静脉穿刺。
2. 超声心动图在手术后 24-72 小时评估右心室功能的恢复情况。
3. 手术后 3-6 个月通过电话采访进行临床随访。

A) 基线血流动力学测量、肺血管造影

1. 键入并交叉 2 个单位的浓缩红细胞。
2. 获得血管通路，最好是使用标准 12-F 护套的右股静脉。
3. 手动注射 5-10 ml 造影剂以排除髂和下腔静脉血栓形成。

4. 可更换 80 厘米 12-F 护套以：1) 为将 Aspirex 装置引入肺动脉提供更多支持，2) 在血栓切除术期间监测右心室或肺动脉压力，以及 3) 为肺血管造影注射造影剂无需从肺动脉移除血栓切除装置。

   或者，可进入对侧股静脉或颈静脉以将诊断导管推进到右心室或主肺干。

5. 从右心房、右心室、肺动脉和右心房和肺动脉获得氧饱和度的压力描记。 如果动脉鞘就位或通过脉搏血氧仪记录氧饱和度，则获得动脉血氧饱和度。
6. 使用数字减影血管造影 (DSA) 进行肺血管造影。 仅当患者未插管且不能屏气至少 5-8 秒时才应使用电影血管造影术。 标准 Grollman 导管、标准弯曲猪尾导管或其他血管造影导管可用于实现肺血管造影所需的位置。 在肺主干中用导管尖端手动注射 5-10 cc 造影剂，以定位右或左主肺动脉中的栓子。 将导管推进右肺动脉或左肺动脉，并通过动力注射器每 2 秒使用 20 cc 造影剂在正面视图中进行选择性血管造影。 不应使用更​​高的造影剂体积以避免右心衰竭恶化。 第二个标准视图（同侧 45 度后斜位视图）应仅在双平面成像可用时使用。 如果要治疗两个主要肺动脉，则应分别对两个肺进行选择性血管造影。

B) Aspirex PE 导管血栓切除术

1. 获得激活的凝血时间 (ACT) 并调整肝素剂量以实现 300 和 350 之间的 ACT，以避免血栓切除装置发生故障。 如果患者有肝素诱导的血小板减少症病史，则可以使用比伐卢定 (Angiox)。
2. 将一根 0.035 英寸、260 厘米交换长度的 J 型尖端 Terumo 导线引入血管造影导管，并通过穿过闭塞部位将导线推进到远端肺叶或近端节段性分支。 使用手动注射 5-10 毫升造影剂确认导线在主肺动脉和肺动脉中的位置。 取出血管造影导管，并使用扭矩器将 Aspirex 导管装置引入导线上，以将 Terumo 导线固定到位。
3. 将 Aspirex 装置推进到近端闭塞部位。 在血栓切除术期间，应将 Aspirex 装置轻轻推进至远端闭塞部位，然后在继续抽吸的同时向后拉。 在血栓切除术期间，轻轻旋转 Aspirex 装置，使 L 形抽吸端口与血栓实现最大程度的接触。 一次血栓切除术的最长时间不应超过 10 秒，以避免抽吸过程中血管壁接触和不必要的失血。 不要将 Aspirex 装置推进节段性动脉以避免穿孔或夹层。 一旦全身动脉压升高或肺动脉压降低，无论血管造影结果如何，都应立即停止血栓切除术。 如果没有 Terumo 电线，则不应使用 Aspirex 设备。
4. 可能需要几次血栓切除术才能使主肺动脉或大叶肺动脉再通并改善血液动力学。 如果双侧肺动脉都需要治疗，请将 Aspirex 装置更换为尾纤、多用途导管或其他血管造影导管，以使用 Terumo 导丝探查对侧肺动脉，然后重复步骤 3。

C) 血栓切除术后血流动力学测量和肺血管造影

1. 血栓切除术完成后，从右心房、右心室、肺动脉获得压力描记，并从右心房和肺动脉获得氧饱和度。 如果动脉鞘就位或通过脉搏血氧仪记录氧饱和度，则获得动脉血氧饱和度。
2. 通过电动注射器每 2 秒使用 20 cc 对比剂，在正面视图中对处理过的肺部进行选择性肺血管造影。 只有在双平面成像可用时才应使用第二个标准视图（同侧 45 度后斜视图）以避免不必要的体积超载。
3. 如果要插入下腔静脉滤器，则必须在血栓切除术完成后进行。

D) 血栓切除术后血浆游离血红蛋白水平

从静脉鞘中获取血液样本以测量血浆游离血红蛋白

E) 血栓切除术后 24 至 72 小时的超声心动图

超声心动图将在血栓切除术后 24-72 小时进行，以评估右心室功能、右心室扩张、三尖瓣和肺动脉瓣功能，以及判断我们的心包积液。

F) 临床随访

临床随访将在手术后 3-6 个月通过电话采访进行。 目的是确定症状和生存。

六。生物统计分析

A) 样本量假设

样本量的计算基于对 20 名大面积 PE 患者的研究，在这些患者中，经皮导管介入可使平均 PAP 从 31.6 毫米汞柱立即降低至 28.8 毫米汞柱 (15)。

均值与假设值的单样本比较的估计样本量（STATA Corporation）：

alpha = 0.05（双侧）功效 (beta) = 90% 基线平均 PAP (mm Hg) = 31 基线平均 PAP 标准差 = 6 随访平均 PAP (mm Hg) = 28 估计样本量 n = 43

二）数据分析

我们将执行重复测量 ANOVA 测试，以将基线与后续测量进行比较，并使用 Bonferroni 进行多重比较调整。 以下连续变量将在血栓切除术前后进行比较：平均 PAP、PVR、心输出量、心脏指数、动脉袖带收缩压、血管造影米勒指数。

七。风险和不适

肺血管造影和 PE 导管血栓切除术的主要风险包括心血管结构和治疗或未治疗肺动脉的穿孔和夹层，最严重的后果是心包填塞、血胸和肺出血。 在诊断性肺血管造影期间发生这些并发症的风险低于 0.5%，但在肺血栓切除术期间可能更频繁地发生。 血栓切除术应仅在主动脉和肺叶而不是节段肺动脉中进行，以尽量减少穿孔或夹层的风险。 无论血管造影结果如何，只要血流动力学得到改善，就应立即终止血栓切除术。 此外，导管血栓切除术必须在手术后备的情况下进行，即心血管手术团队和配备心肺旁路手术室的即时可用性。 如果发生穿孔，介入心脏病专家将逆转或最小化抗凝，插入心包引流管，或放置球囊导管覆盖血管穿孔部位。

需要注射造影剂来定位阻塞性肺栓塞并控制取栓手术的成功。 大块肺栓塞患者注射造影剂有加重右心室衰竭的风险。 因此，对于舒张末期 PAP > 25 mm Hg 的患者，造影剂注射量和速度必须降至最低。

其他潜在的并发症包括心律失常、三尖瓣或肺动脉瓣反流、血管通路并发症，包括血肿、假性动脉瘤或 AV 瘘管，以及对碘造影剂的过敏反应。 静脉注射普通肝素抗凝可能会在任何部位发生出血。 由于使用碘造影剂进行肺血管造影可能会导致肾功能衰竭，特别是在先前存在肾功能不全的患者中。

Aspirex 装置的一个缺点是在血栓切除术期间抽取血液。 长时间的抽吸可能会导致肺栓塞相关休克患者的血流动力学恶化。 对于血栓负荷大的患者，可能需要延长血栓切除术来逆转心源性休克，但可能会导致大量失血。 在这种情况下，可能需要输注 1 或 2 个单位的浓缩红细胞。

导管血栓切除术有时可能无法有效去除位于中央的肺栓塞和逆转心源性休克。 对于失败的导管血栓切除术，应考虑外科取栓术。

该研究的赞助商，瑞士 Wangs 的 Straub Medical AG 已签订保险合同，以支付与设备相关的损坏或死亡的费用。 由于大规模 PE 的死亡率非常高，尽管技术上成功的程序，患者也可能死亡，因此保险不会涵盖与设备相关损坏无关的事件。

八。潜在好处

治疗大面积肺栓塞的导管血栓切除术可以迅速逆转急性右心室衰竭和心源性休克，因此有可能挽救生命。 当存在溶栓禁忌症或外科取栓术不可行或不易获得时，导管取栓术是唯一的再灌注策略。 此外，导管血栓切除术是一种微创介入治疗，在右心室衰竭的情况下无需体外循环。 如果除抗凝治疗外不进行再灌注治疗，包括溶栓、导管血栓切除术或外科取栓术，大面积 PE 患者住院期间的死亡风险超过 30% (7,10)。

标准溶栓治疗与大出血风险增加相关，据报道，高达 3% 的大面积 PE 患者发生颅内出血 (1)。 与溶栓相比，导管取栓术引起的全身出血并发症较少，包括最严重的颅内出血并发症。

九。监测和质量保证

不良事件报告表 (AERF) 必须由现场调查员或获得许可的医师共同调查员填写并传真至：

1. 发起人（Straub Medical AG），以及
2. 事件发生后 24 小时内向当地伦理委员会报告。

赞助商将立即将 AERF 转发给：

1. 首席研究员，
2. 瑞医，和
3. 数据安全监督官 (DSMO)。

X. 数据安全监督官 (DSMO)

哥廷根大学医院的 Stavros Konstandinides 教授是一位肺栓塞专家，他将担任数据安全监测官 (DSMO)。 赞助商负责向 DSMO 报告任何不良事件，如上所述。 此外，DSMO 将在每 10 名登记患者后审查安全终点。 DSMO 可以基于对患者安全的担忧建议提前终止研究。