精神分裂症戒烟的尼古丁替代疗法

背景：

74% 到 92% 的精神分裂症患者吸烟，而美国成年人的这一比例为 24%，马萨诸塞州的成年人为 18% (1-3)。 精神分裂症患者平均每天也吸更多的香烟 (4) 并且可替宁的血清水平更高，可替宁是尼古丁的主要代谢产物，这一发现归因于更深的烟雾吸入 (5)。 在过去的 29 年中，吸烟已被确定为美国普通人群可预防的发病率和过早死亡的最重要单一来源 (6, 7)。 再加上精神分裂症患者的生活方式不太健康 (8) 并且可能不太可能接受足够的常规和预防性医疗 (9-12)，重度吸烟对精神分裂症患者来说是一个重要且被忽视的公共卫生问题。 与没有精神分裂症的人相比，精神分裂症患者因“自然原因”而发病率和早期死亡率明显更高 (13-22)，并且更有可能死于心血管或肺部疾病 (14, 19, 23-26)。 研究表明，患有精神分裂症的女性因癌症过早死亡的风险增加 (24)，而之前的研究表明，与一般人群相比，精神分裂症患者的癌症死亡率较低，但尚未得到证实 (14, 27, 28)。 成功的精神分裂症患者戒烟计划可以减少这种增加的医疗发病率和死亡率。 最近一份关于 50 名精神分裂症或分裂情感障碍患者队列中尼古丁使用模式的报告强调了这一点：该队列的平均年龄为 47 岁，每天开始吸烟的平均年龄为 20 岁； 45.8% 的人表示他们目前有与吸烟有关的健康问题； 95.8% 曾尝试减少吸烟但未成功； 70% 曾认真尝试戒烟 (29)。 据报道，针对精神分裂症患者的戒烟计划的依从率高达 80% (30)。

已显示精神分裂症患者的烟碱受体数量减少 (31, 32)，精神分裂症患者大量吸烟可能是为了克服这种缺陷。 尼古丁对精神分裂症患者的益处包括逆转一些与精神分裂症和抗精神病药物治疗相关的特定认知缺陷 [(33-37)。 尼古丁已被证明可以改善学习、视觉和空间工作记忆、注意力、听觉门控平滑追踪眼球运动和反应时间 (38, 39)。 长期尼古丁治疗的积极影响似乎会随着时间的推移持续存在，并且在一些研究中，随着时间的推移，长期尼古丁治疗对认知的改善变得更加强劲 (40)。 精神分裂症患者戒烟与阳性症状增加有关 (30)。 用非典型抗精神病药治疗可能会提高戒烟治疗的效果 (41-43)。 这种作用的机制尚不清楚，但可能是由于锥体外系副作用减少、阴性症状疗效提高或对谷氨酸能系统的影响。 NRT 和抗抑郁药物的组合已显示比使用 NRT 的单一疗法 (44) 提高戒烟率，但不超过单独的抗抑郁药物 (45)。

尼古丁替代疗法 (NRT) 是一种强大的戒烟辅助手段，在非精神病患者中具有公认的疗效 (46-49)，并且已被提议作为一种潜在的工具来减少无法戒烟的人的吸烟危害 (50) . 使用 NRT 的精神分裂症患者的戒烟结果差异很大。 Ziedonis 及其同事在 24 名精神分裂症患者中使用了一系列剂量的 NRT，通过贴片、口香糖或联合 CBT 给药长达 10 周 (51)。 十二名受试者完成了试验。 6 个月时的戒烟率为 13% (51)。 在一项研究中，非典型抗精神病药物与尼古丁透皮贴剂联合使用，已被证明可以显着提高戒烟率（非典型药物组为 55.6%，典型药物组为 22.2%）(41)。 在这项研究中，45 名精神分裂症患者的治疗点总戒烟率为 35%。 然而，在另一项关于透皮尼古丁贴片对精神病患者的急性影响的研究中，没有患者急性戒烟，只有重度吸烟者减少了他们的香烟消费量 (52)。

NRT 在精神分裂症患者中的安全性仅在非常小的范围内进行过评估。 一项重要试验检查了 21 毫克尼古丁贴片对精神分裂症患者的吸烟行为、血液中的尼古丁水平和中毒症状的影响 (53)。 在这个交叉试验中，10 名男性退伍军人在佩戴尼古丁贴片和安慰剂贴片时接受了监测。 在 80% 的患者中，尼古丁贴片状况与无毒性迹象的尼古丁水平升高和 CO 水平降低有关。 没有试验报告 NRT 会导致精神症状恶化。 需要将 NRT 与行为支持相结合的更大规模研究来评估 NRT 在精神分裂症中的疗效和安全性。

治疗成分：

受试者将是临床稳定且目前正在接受精神分裂症或分裂情感障碍治疗的门诊患者。 受试者将通过个案经理、住院治疗机构和门诊治疗师的推荐招募。 受试者必须每天吸 1/2 包香烟并希望戒烟。

受试者将被随机分配接受认知行为戒烟疗法（CBT）与尼古丁贴片（NRT）加安慰剂或尼古丁贴片联合安非他酮 SR。 不能耐受或对 zyban 治疗有禁忌症的受试者可以登记接受单独的 CBT 和开放标签 NRT。 除药物治疗外，所有受试者都将接受一个 12 节的团体认知行为疗法 (CBT) 计划，该计划专为精神分裂症患者的戒烟治疗而设计。

评估组件：

该方案的评估部分包括在基线和第 4、8、12 和 14 周监测患者精神症状的稳定性、精神药物的血清水平和药物副作用，以及在治疗干预期间每周和在6、12 和 24 个月。

在基线时，受试者将完成人口统计调查问卷。 在开始治疗之前，将使用标准临床评定量表评估受试者的精神病、抑郁、焦虑和药物副作用症状，包括阴性症状评估时间表 (SANS)、阳性和阴性症状量表 (PANSS)、汉密尔顿抑郁量表 (HamD)、汉密尔顿焦虑量表 (HamA)、异常不自主运动量表 (AIMS)、辛普森安格斯量表和 SAFTEE。 一个简短的认知电池将包括反应抑制测试（单一试验 Stroop）、警惕性（连续性能测试）、语言流畅性（FAS）、语言记忆（加州语言学习测试）、工作记忆（字母数字跨度）、非语言记忆力（本顿视觉保留测试）、心理运动能力（凹槽钉板任务）和执行功能（步道制作或伦敦塔）。 基线一氧化碳 (CO) 测量值将与自我报告一起使用，以验证每天吸食的香烟数量。 将针对基线时的可替宁和抗精神病药物水平抽取血清。 将在基线、12 周和 24 周时检查体重。

受试者将在第 3 周和第 4 周之间设置一个戒烟日期。评估电池将在戒烟日期之后的第 4 周重复进行。 当患者停止小组和药物治疗时，也将在第 12 周重复。 包括临床电池和 CO 测量在内的评估将在第 14 周、戒烟治疗结束后两周和第 24 周进行。 还将在 1 年和 2 年时联系受试者，以跟进其烟草使用和 CO 测量的自我报告。

具体目标：治疗

1. 为患有严重精神疾病的患者增加尼古丁替代疗法的可用性，该疗法目前无法通过处方获得。
2. 使用马萨诸塞大学医学院与马萨诸塞州公共卫生部合作制定的培训方案，将具有治疗严重精神疾病患者专业知识的工作人员培训为烟草治疗专家。
3. 建立能够为患有严重精神疾病的患者提供烟草治疗的中心网络。

具体目标：评估

1. 使用认知行为疗法结合 NRT 加安慰剂和 NRT + 安非他酮 SR 评估精神分裂症和分裂情感障碍患者在尝试戒烟期间的戒烟率、吸烟减少率和精神症状的稳定性。
2. 评估尼古丁替代疗法与抗精神病药物联合治疗精神分裂症和分裂情感障碍患者的安全性。
3. 评估尼古丁替代疗法与安非他酮 SR 和抗精神病药物联合用于精神分裂症和分裂情感障碍患者的安全性。

假设：

1. 与精神分裂症和分裂情感障碍患者的 CBT 单独添加 NRT 相比，尼古丁替代疗法联合安非他酮 SR 和认知行为疗法将改善戒烟率和吸烟减少率。
2. 对于戒烟的精神分裂症和分裂情感障碍患者，与单独使用 NRT 相比，尼古丁替代疗法联合安非他酮 SR 可改善阴性症状、抑郁和冲动。
3. 与传统抗精神病药物同时治疗相比，非典型抗精神病药物联合治疗将进一步提高 NRT 联合安非他酮 SR 和 NRT 加安慰剂对精神分裂症和分裂情感障碍患者戒烟和减少的有效性。
4. 低基线可替宁 = 250 ng/ml 的患者戒烟率高于高基线可替宁 >250 ng/ml 的患者。