Terapia sostitutiva della nicotina per smettere di fumare nella schizofrenia

Sfondo:

Dal 74 al 92% dei pazienti con schizofrenia fuma sigarette rispetto al 24% della popolazione adulta degli Stati Uniti e al 18% degli adulti nel Massachusetts (1-3). I pazienti con schizofrenia fumano anche più sigarette in media al giorno (4) e raggiungono livelli sierici più elevati di cotinina, il principale metabolita della nicotina, una scoperta attribuita all'inalazione di fumo più profonda (5). Il fumo di sigaretta è stato identificato come la singola fonte più importante di morbilità prevenibile e mortalità prematura nella popolazione generale degli Stati Uniti negli ultimi 29 anni (6, 7). Aggravato dal problema che i pazienti con schizofrenia vivono uno stile di vita meno sano (8) e possono avere meno probabilità di ricevere adeguate cure mediche di routine e preventive (9-12), il fumo pesante rappresenta un problema di salute pubblica significativo e trascurato per le persone con schizofrenia. I pazienti con schizofrenia hanno chiaramente una maggiore morbilità e mortalità precoce per "cause naturali" rispetto alle persone senza schizofrenia (13-22) e hanno maggiori probabilità di morire prematuramente per malattie cardiovascolari o polmonari (14, 19, 23-26). È stato dimostrato che le donne con schizofrenia hanno un aumentato rischio di morte prematura per cancro (24) e studi precedenti che mostravano una minore mortalità per cancro nei pazienti con schizofrenia rispetto alla popolazione generale non sono stati confermati (14, 27, 28). Il successo dei programmi per smettere di fumare per i pazienti con schizofrenia potrebbe ridurre questo aumento della morbilità e della mortalità medica. Un recente rapporto sui modelli di consumo di nicotina in una coorte di 50 pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo sottolinea questo punto: la coorte aveva un'età media di 47 anni e un'età media all'inizio del fumo quotidiano di 20 anni; Il 45,8% ha riferito di avere attualmente un problema di salute correlato al fumo; Il 95,8% ha tentato senza successo di ridurre il fumo; Il 70% ha tentato seriamente di smettere di fumare (29). I programmi per smettere di fumare per i pazienti con schizofrenia hanno riportato tassi di compliance fino all'80% (30).

È stato dimostrato che i recettori nicotinici sono ridotti di numero nei pazienti con schizofrenia (31, 32) e il fumo pesante nella schizofrenia può essere attribuito ai tentativi di superare questo deficit. I benefici della nicotina per i pazienti con schizofrenia includono l'inversione di alcuni dei deficit cognitivi specifici associati alla schizofrenia e al trattamento antipsicotico [(33-37). È stato dimostrato che la nicotina migliora l'apprendimento, la memoria di lavoro visiva e spaziale, l'attenzione, il gating sensoriale uditivo, i movimenti oculari di inseguimento fluidi e il tempo di reazione (38, 39). Gli effetti positivi del trattamento cronico con nicotina sembrano persistere nel tempo e, in alcuni studi, i miglioramenti nella cognizione con il trattamento cronico con nicotina diventano più robusti nel tempo (40). La cessazione del fumo nei pazienti con schizofrenia è associata ad un aumento dei sintomi positivi (30). Il trattamento con antipsicotici atipici può aumentare l'efficacia del trattamento per smettere di fumare (41-43). Il meccanismo di questo effetto non è noto, ma potrebbe essere dovuto a effetti collaterali extrapiramidali ridotti, maggiore efficacia per sintomi negativi o effetti sui sistemi glutammatergici. È stato dimostrato che la combinazione di NRT e farmaci antidepressivi aumenta i tassi di cessazione rispetto alla monoterapia con NRT (44) ma non rispetto al solo farmaco antidepressivo (45).

La terapia sostitutiva della nicotina (NRT) è un potente aiuto per smettere di fumare con un'efficacia consolidata (46-49) in pazienti non psichiatrici ed è stata proposta come un potenziale strumento per aumentare la riduzione del danno da fumo nelle persone che non sono in grado di raggiungere l'astinenza dal fumo (50) . Gli esiti della cessazione del fumo nei pazienti con schizofrenia che utilizzano la NRT sono stati estremamente variabili. Ziedonis e colleghi hanno utilizzato una serie di dosi di NRT somministrate tramite cerotto, gomma o combinazione in aggiunta alla CBT per un massimo di 10 settimane in 24 pazienti con schizofrenia (51). Dodici soggetti hanno completato il processo. Il tasso di cessazione è stato del 13% a 6 mesi (51). In uno studio, è stato dimostrato che gli agenti antipsicotici atipici, in combinazione con il cerotto transdermico alla nicotina, aumentano significativamente il tasso di cessazione del fumo (55,6% nel gruppo degli agenti atipici contro il 22,2% nel gruppo tipico) (41). In questo studio, il tasso complessivo di cessazione del fumo di prevalenza al termine del trattamento in 45 pazienti con schizofrenia era del 35%. In un altro studio sugli effetti acuti del cerotto transdermico alla nicotina nei pazienti psichiatrici, tuttavia, nessun paziente ha smesso di fumare in modo acuto e solo i forti fumatori hanno ridotto il consumo di sigarette (52).

La sicurezza della NRT nei pazienti con schizofrenia è stata valutata solo su scala molto ridotta. Uno studio importante ha esaminato gli effetti di un cerotto alla nicotina da 21 mg sul comportamento del fumo, sui livelli di nicotina nel sangue e sui segni di tossicità nei pazienti con schizofrenia (53). In questo studio incrociato, 10 veterani maschi sono stati monitorati mentre indossavano cerotti alla nicotina rispetto al placebo. La condizione del cerotto alla nicotina era associata ad un aumento dei livelli di nicotina senza segni di tossicità e ad una diminuzione dei livelli di CO nell'80% dei pazienti. Nessuno studio ha riportato un peggioramento dei sintomi psichiatrici con la NRT. Sono necessari studi più ampi in cui la NRT è combinata con il supporto comportamentale per valutare l'efficacia e la sicurezza della NRT nella schizofrenia.

Componente del trattamento:

I soggetti saranno pazienti ambulatoriali clinicamente stabili e attualmente in trattamento per schizofrenia o disturbo schizoaffettivo. I soggetti saranno reclutati tramite rinvio da case manager, strutture di trattamento residenziale e terapeuti ambulatoriali. I soggetti devono fumare = 1/2 pacchetto di sigarette al giorno e desiderano smettere di fumare.

I soggetti verranno assegnati in modo casuale a ricevere la terapia cognitivo comportamentale per smettere di fumare (CBT) con cerotto alla nicotina (NRT) più placebo o cerotto alla nicotina combinato con bupropione SR. I soggetti che non sono in grado di tollerare o che hanno una controindicazione al trattamento con zyban possono essere arruolati per ricevere solo CBT e NRT in aperto. Tutti i soggetti riceveranno un programma di terapia cognitivo comportamentale di gruppo (CBT) di 12 sessioni progettato per il trattamento per smettere di fumare nei pazienti con schizofrenia oltre al trattamento farmacologico.

Componente di valutazione:

La componente di valutazione di questo protocollo prevede il monitoraggio dei pazienti per la stabilità dei sintomi psichiatrici, i livelli sierici di farmaci psichiatrici e gli effetti collaterali dei farmaci al basale e alle settimane 4, 8, 12 e 14 e il grado di riduzione o cessazione del fumo settimanalmente durante l'intervento di trattamento e a 6, 12 e 24 mesi.

Al basale, i soggetti completeranno un questionario demografico. Prima di iniziare il trattamento, i soggetti saranno valutati per i sintomi di psicosi, depressione, ansia ed effetti collaterali dei farmaci con scale di valutazione clinica standard che includono il programma per la valutazione dei sintomi negativi (SANS), la scala dei sintomi positivi e negativi (PANSS), Hamilton scala della depressione (HamD), scala dell'ansia di Hamilton (HamA), scala dei movimenti involontari anormali (AIMS), scala Simpson Angus e SAFTEE. Una breve batteria cognitiva includerà test di inibizione della risposta (la prova singola Stroop), vigilanza (test di prestazione continua), fluidità verbale (FAS), memoria verbale (California Verbal Learning Test), memoria di lavoro (intervallo di lettere), memoria non verbale memoria (test di ritenzione visiva di Benton), capacità psicomotorie (task scanalato) e funzionamento esecutivo (trail making o torre di Londra). Le misurazioni del monossido di carbonio (CO) al basale verranno utilizzate con l'autovalutazione per verificare il numero di sigarette fumate al giorno. Il siero verrà prelevato per i livelli di cotinina e antipsicotici al basale. Il peso sarà controllato al basale, 12 e 24 settimane.

I soggetti stabiliranno una data di cessazione tra le settimane 3 e 4. La batteria di valutazione verrà ripetuta alla settimana 4 subito dopo la data di cessazione. Sarà anche ripetuto alla settimana 12 quando i pazienti interrompono il gruppo e il trattamento farmacologico. Una valutazione che include la batteria clinica e la misurazione della CO verrà eseguita alla settimana 14, due settimane dopo la fine del trattamento per smettere di fumare e alla settimana 24. I soggetti saranno anche contattati a 1 e 2 anni per il follow-up dell'autovalutazione dell'uso del tabacco e della misurazione della CO.

Finalità specifiche: trattamento

1. Aumentare la disponibilità della terapia sostitutiva della nicotina, che attualmente non è disponibile su prescrizione medica, per i pazienti con gravi malattie mentali.
2. Formare i membri del personale con esperienza nel trattamento di pazienti con gravi malattie mentali per diventare specialisti del trattamento del tabacco utilizzando il protocollo di formazione sviluppato dalla University of Massachusetts Medical School in collaborazione con il Massachusetts Department of Public Health.
3. Stabilire una rete di centri in grado di fornire cure per il tabacco a pazienti con gravi malattie mentali.

Obiettivi specifici: Valutazione

1. Valutare i tassi di cessazione del fumo, i tassi di riduzione del fumo e la stabilità dei sintomi psichiatrici in pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo durante un tentativo di smettere di fumare utilizzando la terapia cognitivo comportamentale combinata con NRT più placebo e NRT + bupropione SR.
2. Valutare la sicurezza della terapia sostitutiva della nicotina nei pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo quando combinata con farmaci antipsicotici.
3. Valutare la sicurezza della terapia sostitutiva della nicotina nei pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo quando combinata con bupropione SR e farmaci antipsicotici.

Ipotesi:

1. La terapia sostitutiva della nicotina combinata con bupropione SR e terapia cognitivo comportamentale sarà associata a un miglioramento nella cessazione del fumo e nei tassi di riduzione del fumo rispetto alla sola NRT aggiunta alla CBT nei pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo.
2. La terapia sostitutiva della nicotina combinata con bupropione SR sarà associata a un miglioramento dei sintomi negativi, della depressione e dell'impulsività rispetto alla sola NRT nei pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo che smettono di fumare.
3. Il trattamento concomitante con farmaci antipsicotici atipici migliorerà ulteriormente l'efficacia della NRT combinata con bupropione SR e NRT più placebo per la cessazione dal fumo e la riduzione nei pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo rispetto al trattamento concomitante con antipsicotici convenzionali.
4. I pazienti con cotinina al basale bassa = 250 ng/ml avranno tassi di cessazione più elevati rispetto ai pazienti con cotinina al basale alta > 250 ng/ml.