Nikotinersättningsterapi för rökavvänjning vid schizofreni

Bakgrund:

74 till 92 % av patienterna med schizofreni röker cigaretter jämfört med 24 % av den vuxna befolkningen i USA och 18 % av de vuxna i Massachusetts (1-3). Patienter med schizofreni röker också mer cigaretter i genomsnitt per dag (4) och uppnår högre serumnivåer av kotinin, den primära metaboliten av nikotin, ett fynd som tillskrivs djupare rökinandning (5). Cigarettrökning har identifierats som den enskilt viktigaste källan till förebyggbar sjuklighet och för tidig död i den allmänna amerikanska befolkningen under de senaste 29 åren (6, 7). Tillsammans med problemet att patienter med schizofreni lever en mindre hälsosam livsstil (8) och kan vara mindre benägna att få adekvat rutinmässig och förebyggande medicinsk vård (9-12), utgör tung rökning ett betydande och försummat folkhälsoproblem för personer med schizofreni. Patienter med schizofreni har klart större sjuklighet och tidig mortalitet av "naturliga orsaker" än personer utan schizofreni (13-22) och är mer benägna att dö i förtid av hjärt- och kärlsjukdomar eller lungsjukdomar (14, 19, 23-26). Kvinnor med schizofreni har visat sig ha ökad risk för för tidig död i cancer (24) och tidigare studier som visat lägre dödlighet i cancer hos patienter med schizofreni jämfört med den allmänna befolkningen har inte bekräftats (14, 27, 28). Framgångsrika rökavvänjningsprogram för patienter med schizofreni kan minska denna ökade medicinska sjuklighet och dödlighet. En färsk rapport om nikotinanvändningsmönster i en kohort på 50 patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom understryker denna punkt: kohorten hade en medelålder på 47 år och en medelålder vid början av daglig rökning på 20 år; 45,8 % rapporterade att de för närvarande har ett rökrelaterat hälsoproblem; 95,8 % hade utan framgång försökt minska sin rökning; 70 % hade gjort ett seriöst försök att sluta röka (29). Program för rökavvänjning för patienter med schizofreni har rapporterat överensstämmelsegrad så hög som 80 % (30).

Nikotinreceptorer har visat sig minska i antal hos patienter med schizofreni (31, 32) och kraftig rökning vid schizofreni kan bero på försök att övervinna detta underskott. Fördelarna med nikotin för patienter med schizofreni inkluderar upphävande av några av de specifika kognitiva bristerna i samband med schizofreni och antipsykotisk behandling [(33-37). Nikotin har visat sig förbättra inlärning, visuellt och rumsligt arbetsminne, uppmärksamhet, auditiv sensorisk grindning av smidiga ögonrörelser och reaktionstid (38, 39). De positiva effekterna av kronisk nikotinbehandling verkar bestå över tid, och i vissa studier blir kognitionsförbättringar med kronisk nikotinbehandling mer robusta över tid (40). Rökavvänjning hos patienter med schizofreni är förknippad med ökning av positiva symtom (30). Behandling med atypiska antipsykotika kan öka effektiviteten av rökavvänjningsbehandling (41-43). Mekanismen för denna effekt är inte känd men kan bero på minskade extrapyramidala biverkningar, förbättrad effekt för negativa symtom eller effekter på glutamaterga system. Kombination av NRT och antidepressiv medicin har visat sig öka antalet avbrott jämfört med monoterapi med NRT (44) men inte över enbart antidepressiv medicin (45).

Nikotinersättningsterapi (NRT) är ett kraftfullt hjälpmedel för att sluta röka med väletablerad effekt (46-49) hos icke-psykiatriska patienter och har föreslagits som ett potentiellt verktyg för att öka skador på rökning hos personer som inte kan uppnå rökavhållsamhet (50) . Resultaten för att sluta röka hos patienter med schizofreni som använder NRT har varit extremt varierande. Ziedonis och kollegor använde en rad doser av NRT administrerade med plåster, tuggummi eller kombination utöver KBT i upp till 10 veckor hos 24 patienter med schizofreni (51). Tolv försökspersoner fullföljde försöket. Avbrottsfrekvensen var 13 % efter 6 månader (51). I en studie har atypiska antipsykotiska medel, i kombination med nikotin depotplåster, visat sig signifikant öka frekvensen av rökavvänjning (55,6 % i gruppen atypiska medel mot 22,2 % i den typiska gruppen) (41). I den här studien var den totala prevalensen för sluten av behandlingspunkten för rökavvänjning hos 45 patienter med schizofreni 35 %. I en annan studie av de akuta effekterna av transdermalt nikotinplåster hos psykiatriska patienter slutade dock inga patienter röka akut, och endast storrökare minskade sin cigarettkonsumtion (52).

Säkerheten för NRT hos patienter med schizofreni har endast utvärderats i mycket liten skala. En viktig studie undersökte effekterna av ett 21 mg nikotinplåster på rökbeteende, nikotinnivåer i blodet och tecken på toxicitet hos patienter med schizofreni (53). I detta crossover-försök övervakades 10 manliga veteraner medan de bar nikotin kontra placebo-plåster. Nikotinplåstrets tillstånd var associerat med ökade nikotinnivåer utan tecken på toxicitet och minskade CO-nivåer hos 80 % av patienterna. Inga studier har rapporterat försämring av psykiatriska symtom med NRT. Större studier där NRT kombineras med beteendestöd behövs för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av NRT vid schizofreni.

Behandlingskomponent:

Försökspersonerna kommer att vara öppenvårdspatienter som är kliniskt stabila och för närvarande i behandling för schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom. Försökspersoner kommer att rekryteras genom remiss från handläggare, behandlingsmiljöer och öppenvårdare. Försökspersoner måste röka =1/2 paket cigaretter per dag och vill sluta röka.

Försökspersonerna kommer att slumpmässigt tilldelas kognitiv beteendeterapi för rökavvänjning KBT) med nikotinplåster (NRT) plus placebo eller nikotinplåster i kombination med bupropion SR. Försökspersoner som inte kan tolerera eller som har en kontraindikation för behandling med zyban kan inskrivas för att få KBT och enbart öppen NRT. Alla försökspersoner kommer att få ett 12-sessionsprogram för kognitiv beteendeterapi (KBT) utformat för behandling av rökavvänjning hos patienter med schizofreni utöver farmakologisk behandling.

Utvärderingskomponent:

Utvärderingskomponenten i detta protokoll involverar övervakning av patienter med avseende på stabilitet av psykiatriska symtom, serumnivåer av psykiatriska mediciner och läkemedelsbiverkningar vid baslinjen och veckorna 4, 8, 12 och 14 samt graden av rökminskning eller rökavvänjning varje vecka under behandlingsinterventionen och kl. 6, 12 och 24 månader.

Vid baslinjen kommer försökspersonerna att fylla i ett demografiskt frågeformulär. Innan behandlingen påbörjas kommer försökspersoner att utvärderas med avseende på symtom på psykos, depression, ångest och läkemedelsbiverkningar med vanliga kliniska betygsskalor som inkluderar schemat för bedömning av negativa symtom (SANS), positiva och negativa symptomskala (PANSS), Hamilton depressionsskala (HamD), Hamilton ångestskala (HamA), skala för onormala ofrivilliga rörelser (AIMS), Simpson Angus Skala och SAFTEE. Ett kort kognitivt batteri kommer att inkludera tester av responsinhibering (engångsförsöket Stroop), vaksamhet (kontinuerligt prestationstest), verbalt flyt (FAS), verbalt minne (California Verbal Learning Test), arbetsminne (bokstavssiffror), icke-verbal minne (Bentons visuella retentionstest), psykomotorisk förmåga (uppgift med räfflade pinnbrädor) och verkställande funktion (trail making eller Tower of London). Baslinjemätningar av kolmonoxid (CO) kommer att användas med självrapportering för att verifiera antalet rökta cigaretter per dag. Serum kommer att tas för kotinin och antipsykotiska nivåer vid baslinjen. Vikten kommer att kontrolleras vid baslinjen, 12 och 24 veckor.

Försökspersoner kommer att sätta ett slutdatum mellan vecka 3 och 4. Utvärderingsbatteriet kommer att upprepas vecka 4 precis efter slutdatumet. Det kommer även att upprepas vecka 12 då patienter avbryter grupp- och medicinbehandlingen. En utvärdering som inkluderar det kliniska batteriet och CO-mätningen kommer att utföras vecka 14, två veckor efter avslutad rökavvänjningsbehandling och vecka 24. Försökspersoner kommer också att kontaktas vid 1 och 2 år för uppföljning av självrapportering av tobaksanvändning och CO-mätning.

Specifika mål: Behandling

1. Öka tillgängligheten av nikotinersättningsterapi, som för närvarande inte är receptbelagd, för patienter med allvarlig psykisk sjukdom.
2. Utbilda personal med expertis i att behandla patienter med allvarliga psykiska sjukdomar att bli Tobaksbehandlingsspecialister med hjälp av utbildningsprotokollet som utvecklats av University of Massachusetts Medical School i samarbete med Massachusetts Department of Public Health.
3. Etablera ett nätverk av centra som kan ge tobaksbehandling till patienter med allvarlig psykisk sjukdom.

Specifika mål: Utvärdering

1. Utvärdera rökavvänjningsfrekvens, rökminskningsfrekvens och stabilitet av psykiatriska symtom hos patienter med schizofreni och schizoaffektiv störning under ett försök att sluta röka med hjälp av kognitiv beteendeterapi kombinerat med NRT plus placebo och NRT + bupropion SR.
2. Utvärdera säkerheten för nikotinersättningsterapi hos patienter med schizofreni och schizoaffektiv sjukdom i kombination med antipsykotiska läkemedel.
3. Utvärdera säkerheten för nikotinersättningsterapi hos patienter med schizofreni och schizoaffektiv sjukdom i kombination med bupropion SR och antipsykotiska läkemedel.

Hypoteser:

1. Nikotinersättningsterapi kombinerat med bupropion SR och kognitiv beteendeterapi kommer att vara associerad med förbättringar av rökavvänjning och minskning av rökavvänjning jämfört med NRT enbart tillsatt till KBT hos patienter med schizofreni och schizoaffektiv sjukdom.
2. Nikotinersättningsterapi kombinerat med bupropion SR kommer att vara associerad med förbättring av negativa symtom, depression och impulsivitet jämfört med NRT enbart hos patienter med schizofreni och schizoaffektiv sjukdom som slutar röka.
3. Samtidig behandling med atypiska antipsykotiska läkemedel kommer att ytterligare öka effektiviteten av NRT kombinerat med bupropion SR och NRT plus placebo för rökavvänjning och minskning av patienter med schizofreni och schizoaffektiv sjukdom jämfört med samtidig behandling med konventionella antipsykotika.
4. Patienter med lågt baseline-kotinin = 250 ng/ml kommer att ha högre avbrottsfrekvens än patienter med högt baseline-kotinin >250 ng/ml.