Terapia de reemplazo de nicotina para dejar de fumar en la esquizofrenia

Fondo:

Entre el 74% y el 92% de los pacientes con esquizofrenia fuman cigarrillos en comparación con el 24% de la población adulta de EE. UU. y el 18% de los adultos de Massachusetts (1-3). Los pacientes con esquizofrenia también fuman más cigarrillos en promedio por día (4) y alcanzan niveles séricos más altos de cotinina, el principal metabolito de la nicotina, un hallazgo atribuido a una inhalación de humo más profunda (5). El tabaquismo ha sido identificado como la fuente individual más importante de morbilidad prevenible y mortalidad prematura en la población general de los EE. UU. durante los últimos 29 años (6, 7). Agravado por el problema de que los pacientes con esquizofrenia llevan un estilo de vida menos saludable (8) y es menos probable que reciban atención médica preventiva y de rutina adecuada (9-12), el tabaquismo excesivo representa un problema de salud pública significativo y desatendido para las personas con esquizofrenia. Los pacientes con esquizofrenia claramente tienen mayor morbilidad y mortalidad temprana por 'causas naturales' que las personas sin esquizofrenia (13-22) y tienen más probabilidades de morir prematuramente por enfermedad cardiovascular o pulmonar (14, 19, 23-26). Se ha demostrado que las mujeres con esquizofrenia tienen un mayor riesgo de muerte prematura por cáncer (24) y no se han confirmado estudios previos que muestren una menor mortalidad por cáncer en pacientes con esquizofrenia en comparación con la población general (14, 27, 28). Los programas exitosos para dejar de fumar para pacientes con esquizofrenia podrían reducir este aumento de la morbilidad y mortalidad médicas. Un informe reciente de los patrones de consumo de nicotina en una cohorte de 50 pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo subraya este punto: la cohorte tenía una edad media de 47 años y una edad media de inicio de tabaquismo diario de 20 años; El 45,8% informó que actualmente tiene un problema de salud relacionado con el tabaquismo; El 95,8% había intentado sin éxito dejar de fumar; El 70% había hecho un intento serio para dejar de fumar (29). Los programas para dejar de fumar para pacientes con esquizofrenia han informado tasas de cumplimiento de hasta el 80 % (30).

Se ha demostrado que los receptores nicotínicos se reducen en número en pacientes con esquizofrenia (31, 32) y el tabaquismo intenso en la esquizofrenia puede atribuirse a los intentos de superar este déficit. Los beneficios de la nicotina para los pacientes con esquizofrenia incluyen la reversión de algunos de los déficits cognitivos específicos asociados con la esquizofrenia y el tratamiento antipsicótico [(33-37). Se ha demostrado que la nicotina mejora el aprendizaje, la memoria de trabajo visual y espacial, la atención, la activación sensorial auditiva, los movimientos oculares de seguimiento suave y el tiempo de reacción (38, 39). Los efectos positivos del tratamiento crónico con nicotina parecen persistir con el tiempo y, en algunos estudios, las mejoras en la cognición con el tratamiento crónico con nicotina se vuelven más sólidas con el tiempo (40). Dejar de fumar en pacientes con esquizofrenia se asocia con un aumento de los síntomas positivos (30). El tratamiento con antipsicóticos atípicos puede mejorar la eficacia del tratamiento para dejar de fumar (41-43). Se desconoce el mecanismo de este efecto, pero puede deberse a la disminución de los efectos secundarios extrapiramidales, la mejora de la eficacia para los síntomas negativos o los efectos sobre los sistemas glutamatérgicos. Se ha demostrado que la combinación de NRT y medicación antidepresiva aumenta las tasas de abandono en comparación con la monoterapia con NRT (44), pero no con la medicación antidepresiva sola (45).

La terapia de reemplazo de nicotina (TRN) es una poderosa ayuda para dejar de fumar con una eficacia bien establecida (46-49) en pacientes no psiquiátricos y se ha propuesto como una herramienta potencial para aumentar la reducción del daño por fumar en personas que no pueden lograr la abstinencia de fumar (50) . Los resultados para dejar de fumar en pacientes con esquizofrenia que utilizan NRT han sido extremadamente variables. Ziedonis y sus colegas utilizaron una variedad de dosis de TRN administradas con parche, goma de mascar o una combinación además de la TCC durante un máximo de 10 semanas en 24 pacientes con esquizofrenia (51). Doce sujetos completaron el ensayo. La tasa de abandono fue del 13% a los 6 meses (51). En un estudio, se demostró que los agentes antipsicóticos atípicos, en combinación con el parche transdérmico de nicotina, aumentan significativamente la tasa de abandono del hábito de fumar (55,6 % en el grupo de agentes atípicos versus 22,2 % en el grupo típico) (41). En este estudio, la tasa general de abandono del hábito de fumar al final del tratamiento en 45 pacientes con esquizofrenia fue del 35 %. En otro estudio de los efectos agudos del parche transdérmico de nicotina en pacientes psiquiátricos, sin embargo, ningún paciente dejó de fumar de forma aguda y solo los grandes fumadores redujeron su consumo de cigarrillos (52).

La seguridad de la TSN en pacientes con esquizofrenia solo se ha evaluado a una escala muy pequeña. Un ensayo importante examinó los efectos de un parche de nicotina de 21 mg sobre el tabaquismo, los niveles de nicotina en sangre y los signos de toxicidad en pacientes con esquizofrenia (53). En este ensayo cruzado, 10 veteranos masculinos fueron monitoreados mientras usaban parches de nicotina versus placebo. La condición del parche de nicotina se asoció con un aumento de los niveles de nicotina sin signos de toxicidad y una disminución de los niveles de CO en el 80 % de los pacientes. Ningún ensayo informó un empeoramiento de los síntomas psiquiátricos con la TSN. Se necesitan estudios más amplios en los que la TRN se combine con apoyo conductual para evaluar la eficacia y la seguridad de la TRN en la esquizofrenia.

Componente de tratamiento:

Los sujetos serán pacientes ambulatorios clínicamente estables y actualmente en tratamiento por esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Los sujetos serán reclutados a través de referencias de administradores de casos, entornos de tratamiento residencial y tratantes ambulatorios. Los sujetos deben fumar = 1/2 paquete por día de cigarrillos y desear dejar de fumar.

Los sujetos serán asignados al azar para recibir terapia cognitiva conductual para dejar de fumar (TCC) con parche de nicotina (NRT) más placebo o parche de nicotina combinado con bupropion SR. Los sujetos que no pueden tolerar o que tienen una contraindicación para el tratamiento con zyban pueden inscribirse para recibir CBT y NRT de etiqueta abierta solos. Todos los sujetos recibirán un programa de terapia cognitiva conductual (TCC) grupal de 12 sesiones diseñado para el tratamiento para dejar de fumar en pacientes con esquizofrenia además del tratamiento farmacológico.

Componente de evaluación:

El componente de evaluación de este protocolo implica monitorear a los pacientes para determinar la estabilidad de los síntomas psiquiátricos, los niveles séricos de medicamentos psiquiátricos y los efectos secundarios de los medicamentos al inicio y en las semanas 4, 8, 12 y 14 y el grado de reducción o abandono del hábito de fumar semanalmente durante la intervención del tratamiento y al final. 6, 12 y 24 meses.

Al inicio del estudio, los sujetos completarán un cuestionario demográfico. Antes de comenzar el tratamiento, los sujetos serán evaluados para síntomas de psicosis, depresión, ansiedad y efectos secundarios de medicamentos con escalas de calificación clínica estándar que incluyen el programa para la evaluación de síntomas negativos (SANS), la escala de síntomas positivos y negativos (PANSS), Hamilton escala de depresión (HamD), escala de ansiedad de Hamilton (HamA), escala de movimientos involuntarios anormales (AIMS), escala de Simpson Angus y SAFTEE. Una batería cognitiva breve incluirá pruebas de inhibición de la respuesta (la Stroop de prueba única), vigilancia (prueba de rendimiento continuo), fluidez verbal (FAS), memoria verbal (Prueba de aprendizaje verbal de California), memoria de trabajo (lapso de números de letras), memoria no verbal memoria (prueba de retención visual de Benton), capacidad psicomotora (tarea de tablero con ranuras) y funcionamiento ejecutivo (construcción de senderos o torre de Londres). Las mediciones de monóxido de carbono (CO) de referencia se utilizarán con el autoinforme para verificar la cantidad de cigarrillos fumados por día. Se extraerá suero para determinar los niveles de cotinina y antipsicóticos al inicio del estudio. El peso se controlará al inicio del estudio, 12 y 24 semanas.

Los sujetos establecerán una fecha de abandono entre las semanas 3 y 4. La batería de evaluación se repetirá en la semana 4 justo después de la fecha de abandono. También se repetirá en la semana 12 cuando los pacientes suspendan el tratamiento grupal y medicamentoso. Se realizará una evaluación que incluye la batería clínica y la medición de CO en la semana 14, dos semanas después de finalizar el tratamiento para dejar de fumar y en la semana 24. Los sujetos también serán contactados a los 1 y 2 años para un autoinforme de seguimiento del consumo de tabaco y la medición de CO.

Objetivos Específicos: Tratamiento

1. Aumentar la disponibilidad de la terapia de reemplazo de nicotina, que actualmente no está disponible con receta, para pacientes con enfermedades mentales graves.
2. Capacite a los miembros del personal con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades mentales graves para que sean especialistas en el tratamiento del tabaquismo utilizando el protocolo de capacitación desarrollado por la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts en colaboración con el Departamento de Salud Pública de Massachusetts.
3. Establecer una red de centros capaces de brindar tratamiento contra el tabaquismo a pacientes con enfermedades mentales graves.

Objetivos Específicos: Evaluación

1. Evaluar las tasas de abandono del hábito de fumar, las tasas de reducción del tabaquismo y la estabilidad de los síntomas psiquiátricos en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo durante un intento de abandono del hábito de fumar usando terapia cognitiva conductual combinada con TSN más placebo y TSN + bupropión SR.
2. Evaluar la seguridad de la terapia de reemplazo de nicotina en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo cuando se combina con medicamentos antipsicóticos.
3. Evaluar la seguridad de la terapia de reemplazo de nicotina en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo cuando se combina con bupropion SR y medicamentos antipsicóticos.

Hipótesis:

1. La terapia de reemplazo de nicotina combinada con bupropion SR y terapia cognitiva conductual se asociará con una mejora en las tasas de abandono del hábito de fumar y reducción del tabaquismo en comparación con la TSN sola añadida a la TCC en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo.
2. La terapia de reemplazo de nicotina combinada con bupropión SR se asociará con una mejoría en los síntomas negativos, la depresión y la impulsividad en comparación con la TSN sola en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo que dejan de fumar.
3. El tratamiento simultáneo con medicamentos antipsicóticos atípicos mejorará aún más la eficacia de la NRT combinada con bupropion SR y NRT más placebo para dejar de fumar y reducir el consumo de tabaco en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo en comparación con el tratamiento simultáneo con antipsicóticos convencionales.
4. Los pacientes con cotinina inicial baja = 250 ng/ml tendrán tasas de abandono más altas que los pacientes con cotinina inicial alta > 250 ng/ml.