低剂量地西他滨治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的研究

Decitabine 是一种有效的低甲基化剂，在骨髓增生异常综合征 (MDS) 和急性和慢性粒细胞白血病 (CML) 中具有临床活性。 在体外，地西他滨在所有具有已知 DNA 甲基化改变的衍生细胞系中诱导细胞活力丧失和细胞凋亡。 这些细胞系暴露于地西他滨会导致假定的肿瘤抑制基因低甲基化和重新激活，这种效应被认为在地西他滨的抗肿瘤活性中起作用。

多启动子 CpG 岛的异常 DNA 甲基化经常在 ALL 患者中观察到，无论是在初始表现还是在复发时。 事实上，这些甲基化标记在复发时在超过 70% 的 ALL 患者中是稳定的。 重要的是，特定分子通路的甲基化与 ALL 患者的极差预后有关。 例如，我们实验室的数据已确定由 p73 和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p57KIP2 和 p15 组成的细胞周期通路的甲基化和沉默是费城染色体 (Ph) 阴性疾病患者预后不良的标志。 这些结果已在蛋白质水平得到证实：p57KIP2 和/或 p15/p73 的表达与更好的预后相关。 最后，虽然在 ALL 儿童中观察到的总体甲基化模式总体上具有良好的预后，但似乎与具有相同遗传特征的老年患者没有差异，但具有重要预后意义的通路的甲基化，例如 P73/P15/P57KIP2在年轻患者中显着降低。 最后，在甲基化/沉默的 ALL 细胞系中引入 p57KIP2 导致细胞周期停滞和诱导细胞凋亡。

所有这些数据表明异常甲基化在 ALL 患者的临床行为中起作用，并且其逆转可能会带来临床益处。