再発または難治性の急性リンパ性白血病（ALL）における低用量デシタビンの研究

デシタビンは、骨髄異形成症候群 (MDS)、および急性および慢性骨髄性白血病 (CML) において臨床活性を持つ強力な低メチル化剤です。 In vitro では、デシタビンは、既知の DNA メチル化変化を伴う ALL 由来細胞株において、細胞生存率の低下とアポトーシスを誘導します。 これらの細胞株をデシタビンに曝露すると、推定上の腫瘍抑制遺伝子の低メチル化と再活性化が起こり、デシタビンの抗腫瘍活性に関与すると考えられています。

複数のプロモーター CpG アイランドの異常な DNA メチル化は、初発時と再発時の両方で ALL 患者に頻繁に観察されます。 実際、これらのメチル化マークは、ALL 患者の 70% 以上で再発時に安定しています。 重要なことに、特定の分子経路のメチル化は、ALL 患者の予後が極めて悪いことに関連しています。 たとえば、私たちの研究室のデータは、フィラデルフィア染色体 (Ph) 陰性疾患の患者の予後不良のマーカーとして、p73 とサイクリン依存性キナーゼ阻害剤 p57KIP2 および p15 で構成される細胞周期経路のメチル化とサイレンシングを特定しました。 これらの結果は、タンパク質レベルで裏付けられています。p57KIP2 およびまたは p15/p73 の発現は、より良い予後と関連しています。 最後に、全体的に優れた予後を示す ALL の小児で観察される全体的なメチル化パターンは、同じ遺伝的特徴を持つ年長の患者のものと変わらないように見えますが、P73/P15/P57KIP2 などの予後的に重要な経路のメチル化は、若い患者では著しく低い。 最後に、メチル化/サイレンシングされたALL細胞株にp57KIP2を導入すると、細胞周期が停止し、アポトーシスが誘導されます。

これらすべてのデータは、異常なメチル化が ALL 患者の臨床行動に役割を果たしており、その逆転が臨床的利益をもたらす可能性があることを示しています。