Badanie niskiej dawki decytabiny w nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczce limfocytowej (ALL)

Decytabina jest silnym środkiem hipometylującym o działaniu klinicznym w zespołach mielodysplastycznych (MDS) oraz ostrej i przewlekłej białaczce szpikowej (CML). In vitro decytabina indukuje utratę żywotności komórek i apoptozę we WSZYSTKICH liniach komórkowych ze znanymi zmianami metylacji DNA. Ekspozycja tych linii komórkowych na decytabinę powoduje hipometylację i reaktywację przypuszczalnych genów supresorowych guza, co, jak się uważa, odgrywa rolę w przeciwnowotworowym działaniu decytabiny.

Nieprawidłowa metylacja DNA wielu promotorowych wysp CpG jest często obserwowana u pacjentów z ALL zarówno w początkowej prezentacji, jak iw czasie nawrotu. Rzeczywiście, te znaki metylacji są stabilne u ponad 70% pacjentów z ALL w momencie nawrotu. Co ważne, metylacja określonych szlaków molekularnych jest związana z wyjątkowo złym rokowaniem u pacjentów z ALL. Na przykład dane z naszego laboratorium zidentyfikowały metylację i wyciszenie szlaku cyklu komórkowego składającego się z p73 i cyklinozależnych inhibitorów kinaz p57KIP2 i p15, jako markera złego rokowania u pacjentów z chromosomem Philadelphia (Ph) choroba ujemna. Wyniki te zostały potwierdzone na poziomie białka: ekspresja p57KIP2 i/lub p15/p73 była związana z lepszym rokowaniem. Wreszcie, chociaż globalne wzorce metylacji obserwowane u dzieci z ALL, które ogólnie mają doskonałe rokowanie, nie wydają się różnić od wzorców starszych pacjentów o tych samych cechach genetycznych, metylacja szlaków istotnych prognostycznie, takich jak P73/P15/P57KIP2, jest znacznie niższe u młodszych pacjentów. Wreszcie, wprowadzenie p57KIP2 do metylowanych/wyciszonych linii komórkowych ALL powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i indukcję apoptozy.

Wszystkie te dane wskazują, że nieprawidłowa metylacja odgrywa rolę w zachowaniu klinicznym pacjentów z ALL i że jej odwrócenie może przynieść korzyści kliniczne.