En studie av lavdose decitabin ved residiverende eller refraktær akutt lymfatisk leukemi (ALL)

Decitabin er et potent hypometylerende middel med klinisk aktivitet ved myelodysplastiske syndromer (MDS) og akutt og kronisk myelogen leukemi (KML). In vitro induserer decitabin tap av cellelevedyktighet og apoptose i ALLE avledede cellelinjer med kjente DNA-metyleringsendringer. Eksponering av disse cellelinjene for decitabin resulterer i hypometylering og reaktivering av antatte tumorsuppressorgener, en effekt som antas å ha en rolle i den antineoplastiske aktiviteten til decitabin.

Avvikende DNA-metylering av flere promotor-CpG-øyer er ofte observert hos pasienter med ALL både ved første presentasjon og ved tilbakefallstidspunktet. Disse metyleringsmerkene er faktisk stabile hos over 70 % av pasientene med ALL ved tilbakefallstidspunktet. Viktigere, metylering av spesifikke molekylære veier har vært assosiert med en ekstremt dårlig prognose hos pasienter med ALL. For eksempel har data fra laboratoriet vårt identifisert metylering og lyddemping av en cellesyklusvei sammensatt av p73 og de syklinavhengige kinasehemmerne p57KIP2 og p15, som en markør for dårlig prognose hos pasienter med Philadelphia-kromosom (Ph) negativ sykdom. Disse resultatene har blitt bekreftet på proteinnivå: uttrykk for p57KIP2 og eller p15/p73 har vært assosiert med en bedre prognose. Til slutt, selv om de globale metyleringsmønstrene observert hos barn med ALL, som totalt sett har en utmerket prognose, ikke ser ut til å skille seg fra eldre pasienter med de samme genetiske egenskapene, er metylering av prognostisk signifikante veier, slik som P73/P15/P57KIP2. bemerkelsesverdig lavere hos de yngre pasientene. Til slutt resulterer introduksjon av p57KIP2 i metylerte/dempede ALLE cellelinjer i cellesyklusstans og induksjon av apoptose.

Alle disse dataene indikerer at avvikende metylering har en rolle i den kliniske oppførselen til pasienter med ALL, og at reversering kan resultere i klinisk fordel.