Исследование низких доз децитабина при рецидивирующем или рефрактерном остром лимфолейкозе (ОЛЛ)

Децитабин является мощным гипометилирующим агентом с клинической активностью при миелодиспластическом синдроме (МДС), остром и хроническом миелогенном лейкозе (ХМЛ). In vitro децитабин вызывает потерю жизнеспособности клеток и апоптоз во ВСЕХ полученных клеточных линиях с известными изменениями метилирования ДНК. Воздействие децитабина на эти клеточные линии приводит к гипометилированию и реактивации предполагаемых генов-супрессоров опухолей, эффект, который, как полагают, играет роль в противоопухолевой активности децитабина.

Аберрантное метилирование ДНК множественных промоторных CpG-островков часто наблюдается у пациентов с ОЛЛ как при первичном проявлении, так и во время рецидива. Действительно, эти метки метилирования стабильны более чем у 70% пациентов с ОЛЛ во время рецидива. Важно отметить, что метилирование специфических молекулярных путей было связано с чрезвычайно плохим прогнозом у пациентов с ОЛЛ. Например, данные нашей лаборатории выявили метилирование и замалчивание пути клеточного цикла, состоящего из p73 и ингибиторов циклинзависимой киназы p57KIP2 и p15, в качестве маркера плохого прогноза у пациентов с филадельфийской хромосомой (Ph) отрицательное заболевание. Эти результаты были подтверждены на уровне белка: экспрессия p57KIP2 и/или p15/p73 была связана с лучшим прогнозом. Наконец, хотя общие паттерны метилирования, наблюдаемые у детей с ОЛЛ, которые в целом имеют отличный прогноз, по-видимому, не отличаются от таковых у пожилых пациентов с такими же генетическими характеристиками, метилирование прогностически значимых путей, таких как P73/P15/P57KIP2, является заметно ниже у молодых пациентов. Наконец, введение p57KIP2 в метилированные/молчащие клеточные линии ALL приводит к остановке клеточного цикла и индукции апоптоза.

Все эти данные указывают на то, что аберрантное метилирование играет роль в клиническом поведении пациентов с ОЛЛ и что его устранение может привести к клинической пользе.