En undersøgelse af lavdosis decitabin ved recidiverende eller refraktær akut lymfatisk leukæmi (ALL)

Decitabin er et potent hypomethylerende middel med klinisk aktivitet ved myelodysplastiske syndromer (MDS) og akut og kronisk myelogen leukæmi (CML). In vitro inducerer decitabin tab af cellelevedygtighed og apoptose i ALLE afledte cellelinjer med kendte DNA-methyleringsændringer. Eksponering af disse cellelinjer for decitabin resulterer i hypomethylering og reaktivering af formodede tumorsuppressorgener, en effekt, der menes at have en rolle i den antineoplastiske aktivitet af decitabin.

Afvigende DNA-methylering af multiple promotor-CpG-øer observeres hyppigt hos patienter med ALL både ved den første præsentation og på tidspunktet for tilbagefald. Faktisk er disse methyleringsmærker stabile hos over 70 % af patienterne med ALL på tilbagefaldstidspunktet. Det er vigtigt, at methylering af specifikke molekylære veje er blevet forbundet med en ekstremt dårlig prognose hos patienter med ALL. For eksempel har data fra vores laboratorium identificeret methylering og lyddæmpning af en cellecyklusbane sammensat af p73 og de cyclinafhængige kinasehæmmere p57KIP2 og p15, som en markør for dårlig prognose hos patienter med Philadelphia-kromosom (Ph) negativ sygdom. Disse resultater er blevet bekræftet på proteinniveau: ekspression af p57KIP2 og eller p15/p73 er ​​blevet forbundet med en bedre prognose. Endelig, selvom de globale methyleringsmønstre observeret hos børn med ALL, som generelt har en fremragende prognose, ikke synes at adskille sig fra ældre patienter med de samme genetiske egenskaber, er methylering af prognostisk signifikante veje, såsom P73/P15/P57KIP2. bemærkelsesværdigt lavere hos de yngre patienter. Endelig resulterer introduktion af p57KIP2 i methylerede/dæmpede ALL-cellelinjer i cellecyklusstandsning og induktion af apoptose.

Alle disse data indikerer, at afvigende methylering har en rolle i den kliniske adfærd hos patienter med ALL, og at dens vending kan resultere i klinisk fordel.