Un estudio de dosis bajas de decitabina en leucemia linfocítica aguda (LLA) en recaída o refractaria

La decitabina es un agente hipometilante potente con actividad clínica en los síndromes mielodisplásicos (SMD) y la leucemia mielógena aguda y crónica (LMC). In vitro, la decitabina induce la pérdida de viabilidad celular y la apoptosis en líneas celulares derivadas de LLA con alteraciones conocidas en la metilación del ADN. La exposición de estas líneas celulares a la decitabina da como resultado la hipometilación y la reactivación de genes supresores de tumores putativos, un efecto que se cree que tiene un papel en la actividad antineoplásica de la decitabina.

La metilación aberrante del ADN de múltiples islas CpG de promotores se observa con frecuencia en pacientes con LLA tanto en la presentación inicial como en el momento de la recaída. De hecho, estas marcas de metilación son estables en más del 70 % de los pacientes con LLA en el momento de la recaída. Es importante destacar que la metilación de vías moleculares específicas se ha asociado con un pronóstico extremadamente malo en pacientes con LLA. Por ejemplo, los datos de nuestro laboratorio han identificado la metilación y el silenciamiento de una vía del ciclo celular compuesta por p73 y los inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina p57KIP2 y p15, como un marcador de mal pronóstico en pacientes con enfermedad con cromosoma Filadelfia (Ph) negativo. Estos resultados se han corroborado a nivel proteico: la expresión de p57KIP2 y/o p15/p73 se ha asociado a un mejor pronóstico. Finalmente, aunque los patrones de metilación global observados en niños con LLA, que en general tienen un pronóstico excelente, no parecen diferir de los de pacientes mayores con las mismas características genéticas, la metilación de vías significativas para el pronóstico, como P73/P15/P57KIP2, son notablemente menor en los pacientes más jóvenes. Finalmente, la introducción de p57KIP2 en líneas celulares de LLA metiladas/silenciadas da como resultado la detención del ciclo celular y la inducción de la apoptosis.

Todos estos datos indican que la metilación aberrante tiene un papel en el comportamiento clínico de los pacientes con LLA y que su reversión puede resultar en un beneficio clínico.