Een studie van een lage dosis decitabine bij recidiverende of refractaire acute lymfatische leukemie (ALL)

Decitabine is een krachtig hypomethylerend middel met klinische activiteit bij myelodysplastische syndromen (MDS) en acute en chronische myeloïde leukemie (CML). In vitro induceert decitabine verlies van cellevensvatbaarheid en apoptose in ALLE afgeleide cellijnen met bekende DNA-methyleringsveranderingen. Blootstelling van deze cellijnen aan decitabine resulteert in hypomethylering en reactivering van vermeende tumorsuppressorgenen, een effect waarvan wordt aangenomen dat het een rol speelt bij de antineoplastische activiteit van decitabine.

Afwijkende DNA-methylering van CpG-eilanden met meerdere promotors wordt vaak waargenomen bij patiënten met ALL, zowel bij de eerste presentatie als op het moment van terugval. Deze methyleringskenmerken zijn inderdaad stabiel bij meer dan 70% van de patiënten met ALL op het moment van terugval. Belangrijk is dat methylering van specifieke moleculaire routes in verband is gebracht met een extreem slechte prognose bij patiënten met ALL. Gegevens uit ons laboratorium hebben bijvoorbeeld methylering en silencing geïdentificeerd van een celcyclusroute bestaande uit p73 en de cycline-afhankelijke kinaseremmers p57KIP2 en p15, als een marker van een slechte prognose bij patiënten met Philadelphia-chromosoom (Ph) -negatieve ziekte. Deze resultaten zijn bevestigd op eiwitniveau: expressie van p57KIP2 en/of p15/p73 is in verband gebracht met een betere prognose. Ten slotte, hoewel de globale methylatiepatronen die worden waargenomen bij kinderen met ALL, die over het algemeen een uitstekende prognose hebben, niet lijken te verschillen van die van oudere patiënten met dezelfde genetische kenmerken, is methylering van prognostisch significante routes, zoals P73/P15/P57KIP2, wel mogelijk. opmerkelijk lager bij de jongere patiënten. Ten slotte resulteert de introductie van p57KIP2 in gemethyleerde/tot zwijgen gebrachte ALL-cellijnen in het stoppen van de celcyclus en inductie van apoptose.

Al deze gegevens geven aan dat afwijkende methylering een rol speelt in het klinische gedrag van patiënten met ALL en dat de omkering ervan kan leiden tot klinisch voordeel.