En studie av lågdos decitabin vid återfall eller refraktär akut lymfatisk leukemi (ALL)

Decitabin är ett potent hypometylerande medel med klinisk aktivitet vid myelodysplastiska syndrom (MDS) och akut och kronisk myelogen leukemi (KML). In vitro inducerar decitabin förlust av cellviabilitet och apoptos i ALLA härledda cellinjer med kända DNA-metyleringsförändringar. Exponering av dessa cellinjer för decitabin resulterar i hypometylering och reaktivering av förmodade tumörsuppressorgener, en effekt som tros ha en roll i den antineoplastiska aktiviteten av decitabin.

Avvikande DNA-metylering av multipla promotor-CpG-öar observeras ofta hos patienter med ALL både vid initial presentation och vid tidpunkten för återfall. Dessa metyleringsmärken är faktiskt stabila hos över 70 % av patienterna med ALL vid tidpunkten för återfall. Viktigt är att metylering av specifika molekylära vägar har associerats med en extremt dålig prognos hos patienter med ALL. Till exempel har data från vårt laboratorium identifierat metylering och tystnad av en cellcykelväg som består av p73 och de cyklinberoende kinashämmarna p57KIP2 och p15, som en markör för dålig prognos hos patienter med Philadelphia-kromosom (Ph)-negativ sjukdom. Dessa resultat har bekräftats på proteinnivå: uttryck av p57KIP2 och eller p15/p73 har associerats med en bättre prognos. Slutligen, även om de globala metyleringsmönstren som observerats hos barn med ALL, som överlag har en utmärkt prognos, inte tycks skilja sig från äldre patienter med samma genetiska egenskaper, är metylering av prognostiskt signifikanta vägar, såsom P73/P15/P57KIP2. anmärkningsvärt lägre hos de yngre patienterna. Slutligen resulterar introduktion av p57KIP2 i metylerade/tystade ALL-cellinjer i cellcykelstopp och induktion av apoptos.

Alla dessa data indikerar att avvikande metylering har en roll i det kliniska beteendet hos patienter med ALL och att dess vändning kan resultera i kliniska fördelar.