Um estudo de baixa dose de decitabina na leucemia linfocítica aguda recidivante ou refratária (ALL)

A decitabina é um potente agente hipometilante com atividade clínica em síndromes mielodisplásicas (SMD) e leucemia mielóide aguda e crônica (LMC). In vitro, a decitabina induz perda de viabilidade celular e apoptose em linhagens celulares derivadas de LLA com alterações conhecidas na metilação do DNA. A exposição dessas linhagens celulares à decitabina resulta em hipometilação e reativação de genes supressores tumorais putativos, um efeito que se acredita ter um papel na atividade antineoplásica da decitabina.

A metilação aberrante do DNA de múltiplas ilhas promotoras CpG é freqüentemente observada em pacientes com LLA, tanto na apresentação inicial quanto no momento da recaída. De fato, essas marcas de metilação são estáveis ​​em mais de 70% dos pacientes com LLA no momento da recaída. É importante ressaltar que a metilação de vias moleculares específicas tem sido associada a um prognóstico extremamente ruim em pacientes com LLA. Por exemplo, dados de nosso laboratório identificaram a metilação e o silenciamento de uma via do ciclo celular composta por p73 e os inibidores de quinase dependentes de ciclina p57KIP2 e p15, como um marcador de mau prognóstico em pacientes com doença do cromossomo Filadélfia (Ph) negativo. Estes resultados foram corroborados ao nível da proteína: a expressão de p57KIP2 e ou p15/p73 tem sido associada a um melhor prognóstico. Finalmente, embora os padrões globais de metilação observados em crianças com ALL, que em geral têm um excelente prognóstico, não pareçam diferir daqueles de pacientes mais velhos com as mesmas características genéticas, a metilação de vias prognosticamente significativas, como P73/P15/P57KIP2 são notavelmente menor nos pacientes mais jovens. Finalmente, a introdução de p57KIP2 em linhagens de células ALL metiladas/silenciadas resulta na parada do ciclo celular e indução de apoptose.

Todos esses dados indicam que a metilação aberrante tem um papel no comportamento clínico de pacientes com LLA e que sua reversão pode resultar em benefício clínico.