联合化疗治疗年轻非转移性横纹肌肉瘤患者

目标：

• 改善仅用长春新碱和更生霉素治疗的低危横纹肌肉瘤 (RMS) 儿科患者的预后。
• 评估是否可以通过有限强度的治疗来改善/维持具有有利特征的标准风险 RMS 老年患者的结果。
• 评估是否可以通过降低异环磷酰胺的累积剂量来降低标准风险 RMS 患者的化疗强度。
• 评估在不利部位（例如，脑膜旁或其他部位）但具有有利部位和年龄的标准风险 RMS 患者亚组中是否可以减少治疗。
• 比较包含异环磷酰胺、长春新碱和放线菌素的标准化疗与不使用多柔比星（作为治疗初始部分的早期强化）对高危 RMS 患者的价值。
• 确定包含 6 个月环磷酰胺和长春瑞滨的低剂量维持化疗对高危 RMS 患者的作用。
• 使用更强化的异环磷酰胺、长春新碱、更生霉素和多柔比星治疗后进行维持化疗，改善预后不良（极高风险）RMS 患者的结果。

大纲：这是一项非盲、随机、前瞻性、多中心研究。 根据风险组（低风险与标准风险与高风险与极高风险）和参与国家对患者进行分层。

• 第 1 层（低风险组）：患者在第 1-4、7-10、13-16 和 19-22 周的第 1 天接受长春新碱静脉注射，并在第 1、4、7、10 周的第 1 天接受更生霉素静脉注射13、16、19 和 22。

• 第 2 层（标准风险组）：患者根据其标准风险亚组被分配到 3 个治疗组中的 1 个。

  • B 亚组：患者在第 1、4、7 和 10 周的第 1 天和第 2 天接受超过 3 小时的异环磷酰胺静脉注射；在第 1-7、10、13、16、19、22 和 25 周的第 1 天使用长春新碱 IV；和更生霉素 IV 在第 1、4、7、10、13、16、19、22 和 25 周的第 1 天。
  • C 亚组：患者在第 1、4 和 7 周的第 1 天和第 2 天接受超过 3 小时的异环磷酰胺静脉注射；第 1-7 周第 1 天长春新碱 IV；和更生霉素 IV 在第 1、4 和 7 周的第 1 天。在第 9 周评估患者的肿瘤反应。具有良好年龄和肿瘤大小的完全缓解 (CR) 患者继续接受异环磷酰胺、长春新碱和更生霉素，如上第 10、13、16*、19、22 和 25 周。 患者也可能在第 13 周开始接受放疗并持续 5-6 周。 年龄或肿瘤大小不佳的 CR 患者或部分缓解 (PR)（即肿瘤体积减少 > 1/3）的患者在第 10 周和第 16 周继续接受上述异环磷酰胺治疗，并在第 10、13、13 周继续接受上述异环磷酰胺和更生霉素治疗16*、19、22 和 25。 这些患者也在第 13 周开始接受放疗并持续 5-6 周。 第 9 周病情稳定或进展的患者进行二线治疗和放疗。 第 10 周完成化疗后有残留病灶的患者接受手术切除，然后在第 13、16*、19、22 和 25 周接受异环磷酰胺、长春新碱和更生霉素（有或没有放疗）。
  • D 亚组：患者在第 1、4 和 7 周的第 1 天和第 2 天接受超过 3 小时的异环磷酰胺静脉注射；第 1-7 周第 1 天长春新碱 IV；和更生霉素 IV 在第 1、4 和 7 周的第 1 天。在第 9 周评估患者的肿瘤反应。CR 或 PR 患者在第 10、13、16 周*、 19、22 和 25。 患者也可能在第 13 周开始接受放疗并持续 5-6 周。 第 9 周病情稳定或进展的患者进行二线治疗和放疗。 第 10 周完成化疗后有残留病灶的患者接受手术切除，然后在第 13、16*、19、22 和 25 周接受异环磷酰胺、长春新碱和更生霉素（有或没有放疗）。

注意：*在第 16 周的放疗期间可以省略放线菌素。

• 第 3 层（高风险组）：患者被随机分配到 2 个治疗组中的 1 个。

  • 第 I 组：患者接受异环磷酰胺、长春新碱和更生霉素，如第 2 层的 C 和 D 亚组。第 9 周评估患者的肿瘤反应。CR 或 PR 患者继续接受异环磷酰胺、长春新碱和更生霉素，如 C 和 D 亚组第 2 层的 D。患者也可能在第 13 周开始接受放疗并持续 5-6 周。 第 9 周病情稳定或进展的患者进行二线治疗和放疗。 第 10 周完成化疗后有残留病灶的患者接受手术切除，然后在第 13、16*、19、22 和 25 周接受异环磷酰胺、长春新碱和更生霉素（有或没有放疗）。
  • 第 II 组：患者接受异环磷酰胺、长春新碱和更生霉素，如第 2 层的 C 和 D 亚组。患者还在第 1、4 和 7 周的第 1 天和第 2 天接受超过 4 小时的多柔比星静脉注射。评估患者的肿瘤反应第 9 周。CR 或 PR 患者在第 10 周继续接受上述异环磷酰胺、长春新碱、更生霉素和阿霉素，然后在第 13、16*、19、22 和 25 周继续接受上述异环磷酰胺、长春新碱和更生霉素。 患者也可能在第 13 周开始接受放疗并持续 5-6 周。 第 9 周病情稳定或进展的患者进行二线治疗和放疗。 第 10 周完成化疗后有残留病灶的患者接受手术切除，然后在第 13、16*、19、22 和 25 周接受异环磷酰胺、长春新碱和更生霉素（有或没有放疗）。

注意：*在第 16 周的放疗期间可以省略放线菌素。

• 维持化疗：根据其随机分组（如上所述）完成治疗后仍处于 CR 或影像学异常最小的患者进行第二次随机分组。 随机化发生在 I 组或 II 组最后一个化疗疗程后的 6 周内。

  • 第 I 组：患者不接受维持化疗。

  • 第 II 组：患者在第 1、8 和 15 天接受长春瑞滨静脉注射 5-10 分钟，并在第 1-28 天每天口服一次环磷酰胺。 治疗每 28 天重复一次，最多 6 个疗程。

    • 第 4 层（极高风险组）：患者接受异环磷酰胺、长春新碱和更生霉素，如第 2 层的 C 和 D 亚组。患者还接受第 3 层 II 组的多柔比星。第 9 周评估患者的肿瘤反应。 CR 或 PR 患者继续接受异环磷酰胺、长春新碱、更生霉素和多柔比星，与第 3 层的 II 组一样。患者也可能从第 13 周开始接受持续 5-6 周的放疗。 第 9 周病情稳定或进展的患者进行二线治疗和放疗。 第 10 周完成化疗后有残留病灶的患者接受手术切除，然后在第 13、16、19、22 和 25 周接受异环磷酰胺、长春新碱和更生霉素（伴或不伴放疗）。 化疗完成后，活肿瘤数量有限的患者进行维持化疗。

• 维持化疗：患者在第 1、8 和 15 天接受长春瑞滨静脉注射 5-10 分钟，并在第 1-28 天每天口服一次环磷酰胺。 治疗每 28 天重复一次，最多 6 个疗程。

  • 二线治疗：在第 9 周出现疾病稳定或进展的任何阶层的患者接受 2 种二线治疗方案中的 1 种。
• 方案 1：患者在第 1-3 天接受拓扑替康 IV，在第 1 周和第 4 周的第 4 天和第 5 天接受卡铂 IV。然后评估患者的肿瘤反应。 反应良好的患者在第 1-3 天接受托泊替康静脉注射，在第 7 周和第 13 周的第 1 天和第 2 天接受环磷酰胺静脉注射，在第 1-3 天接受依托泊苷静脉注射，在第 10 周和第 16 周的第 4 天和第 5 天接受卡铂静脉注射。 没有反应的患者接受局部治疗或新的化疗方案。
• 方案 2：患者在第 1 天接受多柔比星静脉注射，在第 1 天和第 2 天以及第 1 周和第 4 周接受卡铂静脉注射。然后评估患者的肿瘤反应。 反应良好的患者在第 7、10、13 和 16 周的第 1 天接受阿霉素静脉注射；在第 7 周和第 13 周的第 1 天和第 2 天静脉注射环磷酰胺；第 10 周和第 16 周的第 1 天和第 2 天使用卡铂 IV。 没有反应的患者接受局部治疗或新的化疗方案。

治疗完成后，定期随访患者至少 5 年。

预计应计：本研究将累计 600 名患者。