Комбинированная химиотерапия в лечении молодых пациентов с неметастатической рабдомиосаркомой

ЦЕЛИ:

• Улучшить результаты у педиатрических пациентов с рабдомиосаркомой низкого риска (RMS), получавших монотерапию винкристином и дактиномицином.
• Оценить, можно ли улучшить/сохранить исход для пожилых пациентов с РРС стандартного риска с благоприятными признаками путем проведения лечения с ограниченной интенсивностью.
• Оцените, можно ли снизить интенсивность химиотерапии для пациентов с РРС стандартного риска путем снижения кумулятивной дозы ифосфамида.
• Оцените, можно ли сократить лечение в подгруппе пациентов с РРС стандартного риска, возникшим в неблагоприятной локализации (например, в параменингеальной или другой локализации), но с благоприятной локализацией и возрастом.
• Сравните эффективность стандартной химиотерапии, включающей ифосфамид, винкристин и дактиномицин, с эффективностью химиотерапии без доксорубицина (в качестве ранней интенсификации в начальной части лечения) у пациентов с РРС высокого риска.
• Определить роль низкодозной поддерживающей химиотерапии, включающей 6 месяцев циклофосфамида и винорелбина, у пациентов с РРС высокого риска.
• Улучшить результаты у пациентов с неблагоприятным прогнозом (очень высокий риск) РРС, получавших более интенсивное лечение ифосфамидом, винкристином, дактиномицином и доксорубицином с последующей поддерживающей химиотерапией.

ПЛАН: Это неслепое, рандомизированное, проспективное, многоцентровое исследование. Пациентов распределяют по группам риска (низкий риск, стандартный риск, высокий риск и очень высокий риск) и стране-участнице.

• Уровень 1 (группа низкого риска): пациенты получают винкристин в/в в 1-й день на 1-4, 7-10, 13-16 и 19-22 неделях и дактиномицин в/в в 1-й день на 1, 4, 7, 10 неделях, 13, 16, 19 и 22.

• Уровень 2 (группа стандартного риска): пациенты распределяются по 1 из 3 лечебных групп в соответствии с их подгруппой стандартного риска.

  • Подгруппа B: пациенты получают ифосфамид внутривенно в течение 3 часов в дни 1 и 2 на 1, 4, 7 и 10 неделях; винкристин внутривенно в 1-й день на 1-7, 10, 13, 16, 19, 22 и 25 неделях; и дактиномицин внутривенно в 1-й день на 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22 и 25 неделях.
  • Подгруппа C: пациенты получают ифосфамид внутривенно в течение 3 часов в 1-й и 2-й дни на 1-й, 4-й и 7-й неделях; винкристин внутривенно в 1-й день в течение 1-7 недель; и дактиномицин в/в в 1-й день на 1-й, 4-й и 7-й неделях. Пациенты оцениваются по ответу опухоли на 9-й неделе. Пациенты в полной ремиссии (ПР) с благоприятным возрастом и размером опухоли продолжают получать ифосфамид, винкристин и дактиномицин, как указано выше, в недели 10, 13, 16*, 19, 22 и 25. Пациенты также могут проходить лучевую терапию, начиная с 13-й недели и продолжая ее в течение 5-6 недель. Пациенты с CR с неблагоприятным возрастом или размером опухоли ИЛИ с частичной ремиссией (ЧР) (т. е. с уменьшением объема опухоли > 1/3) продолжают получать ифосфамид, как указано выше, на 10-й и 16-й неделях, а винкристин и дактиномицин, как указано выше, на 10-й, 13-й неделях. 16*, 19, 22 и 25. Эти пациенты также проходят лучевую терапию, начиная с 13-й недели и продолжая ее в течение 5-6 недель. Пациенты со стабильным или прогрессирующим заболеванием на 9-й неделе переходят к терапии второй линии и лучевой терапии. Пациентам с остаточным заболеванием после завершения химиотерапии на 10-й неделе проводят хирургическую резекцию с последующим назначением ифосфамида, винкристина и дактиномицина (с лучевой терапией или без нее), как указано выше, на 13-й, 16-й*, 19-й, 22-й и 25-й неделях.
  • Подгруппа D: пациенты получают ифосфамид внутривенно в течение 3 часов в 1-й и 2-й дни на 1-й, 4-й и 7-й неделях; винкристин внутривенно в 1-й день в течение 1-7 недель; и дактиномицин в/в в 1-й день на 1-й, 4-й и 7-й неделях. Пациентов оценивают на предмет ответа опухоли на 9-й неделе. Пациенты с CR или PR продолжают получать ифосфамид, винкристин и дактиномицин, как указано выше, на 10-й, 13-й, 16-й неделях*, 19, 22 и 25. Пациенты также могут проходить лучевую терапию, начиная с 13-й недели и продолжая ее в течение 5-6 недель. Пациенты со стабильным или прогрессирующим заболеванием на 9-й неделе переходят к терапии второй линии и лучевой терапии. Пациентам с остаточным заболеванием после завершения химиотерапии на 10-й неделе проводят хирургическую резекцию с последующим назначением ифосфамида, винкристина и дактиномицина (с лучевой терапией или без нее), как указано выше, на 13-й, 16-й*, 19-й, 22-й и 25-й неделях.

ПРИМЕЧАНИЕ. *Дактиномицин можно не назначать во время лучевой терапии на 16-й неделе.

• Уровень 3 (группа высокого риска): пациенты рандомизируются в 1 из 2 групп лечения.

  • Группа I: пациенты получают ифосфамид, винкристин и дактиномицин, как в подгруппах C и D страты 2. Пациенты оцениваются на предмет ответа опухоли на 9 неделе. Пациенты в CR или PR продолжают получать ифосфамид, винкристин и дактиномицин, как в подгруппах C и D слоя 2. Пациенты также могут проходить лучевую терапию, начиная с 13-й недели и продолжая ее в течение 5-6 недель. Пациенты со стабильным или прогрессирующим заболеванием на 9-й неделе переходят к терапии второй линии и лучевой терапии. Пациентам с остаточным заболеванием после завершения химиотерапии на 10-й неделе проводят хирургическую резекцию с последующим назначением ифосфамида, винкристина и дактиномицина (с лучевой терапией или без нее), как указано выше, на 13-й, 16-й*, 19-й, 22-й и 25-й неделях.
  • Группа II: пациенты получают ифосфамид, винкристин и дактиномицин, как и в подгруппах C и D страты 2. Пациенты также получают доксорубицин внутривенно в течение 4 часов в дни 1 и 2 в течение 1, 4 и 7 недель. 9-я неделя. Пациенты с CR или PR продолжают получать ифосфамид, винкристин, дактиномицин и доксорубицин, как указано выше, на 10-й неделе, а затем ифосфамид, винкристин и дактиномицин, как указано выше, на 13, 16*, 19, 22 и 25 неделях. Пациенты также могут проходить лучевую терапию, начиная с 13-й недели и продолжая ее в течение 5-6 недель. Пациенты со стабильным или прогрессирующим заболеванием на 9-й неделе переходят к терапии второй линии и лучевой терапии. Пациентам с остаточным заболеванием после завершения химиотерапии на 10-й неделе проводят хирургическую резекцию с последующим назначением ифосфамида, винкристина и дактиномицина (с лучевой терапией или без нее), как указано выше, на 13-й, 16-й*, 19-й, 22-й и 25-й неделях.

ПРИМЕЧАНИЕ. *Дактиномицин можно не назначать во время лучевой терапии на 16-й неделе.

• Поддерживающая химиотерапия: пациенты, которые остаются в CR или имеют минимальные отклонения при визуализирующих исследованиях после завершения терапии в соответствии с их рандомизированной группой (как указано выше), проходят вторую рандомизацию. Рандомизация происходит в течение 6 недель после проведения последнего курса химиотерапии в группе I или II.

  • Группа I: пациенты не получают поддерживающую химиотерапию.

  • Группа II: пациенты получают винорелбин внутривенно в течение 5-10 минут в дни 1, 8 и 15 и пероральный циклофосфамид один раз в день в дни 1-28. Лечение повторяют каждые 28 дней до 6 курсов.

    • Уровень 4 (группа очень высокого риска): пациенты получают ифосфамид, винкристин и дактиномицин, как в подгруппах C и D слоя 2. Пациенты также получают доксорубицин, как и в группе II слоя 3. Пациентов оценивают на предмет ответа опухоли на 9 неделе. Пациенты с CR или PR продолжают получать ифосфамид, винкристин, дактиномицин и доксорубицин, как и в группе II страты 3. Пациенты также могут проходить лучевую терапию, начиная с 13-й недели и продолжая ее в течение 5-6 недель. Пациенты со стабильным или прогрессирующим заболеванием на 9-й неделе переходят к терапии второй линии и лучевой терапии. Пациентам с остаточным заболеванием после завершения химиотерапии на 10-й неделе проводят хирургическую резекцию с последующим назначением ифосфамида, винкристина и дактиномицина (с лучевой терапией или без нее), как указано выше, на 13-й, 16-й, 19-й, 22-й и 25-й неделях. После завершения химиотерапии пациенты с ограниченным количеством жизнеспособных опухолей переходят на поддерживающую химиотерапию.

• Поддерживающая химиотерапия: пациенты получают винорелбин внутривенно в течение 5-10 минут в дни 1, 8 и 15 и пероральный циклофосфамид один раз в день в дни 1-28. Лечение повторяют каждые 28 дней до 6 курсов.

  • Терапия второй линии: пациенты любой страты со стабильным или прогрессирующим заболеванием на 9-й неделе получают 1 из 2 схем терапии второй линии.
• Схема 1: пациенты получают топотекан в/в в дни 1-3 и карбоплатин в/в в дни 4 и 5 в недели 1 и 4. Затем пациентов оценивают на ответ опухоли. Пациенты с хорошим ответом получают топотекан в/в в 1-3 дни и циклофосфамид в/в в 1 и 2 дни в 7 и 13 недель и этопозид в/в в 1-3 дни и карбоплатин в/в в 4 и 5 дни в 10 и 16 недель. Пациенты без ответа получают местную терапию или новый режим химиотерапии.
• Схема 2: пациенты получают доксорубицин в/в в 1-й день и карбоплатин в/в в 1-й и 2-й дни на 1-й и 4-й неделях. Затем у пациентов оценивают реакцию опухоли. Пациенты с хорошим ответом получают доксорубицин внутривенно в 1-й день на 7, 10, 13 и 16 неделях; циклофосфамид в/в в 1 и 2 дни на 7 и 13 неделях; и карбоплатин IV в дни 1 и 2 недели 10 и 16. Пациенты без ответа получают местную терапию или новый режим химиотерапии.

После завершения терапии пациенты периодически наблюдаются в течение не менее 5 лет.

ПРЕДПОЛАГАЕМОЕ НАБЛЮДЕНИЕ: Всего в этом исследовании будет набрано 600 пациентов.