Kombinationskemoterapi vid behandling av unga patienter med icke-metastaserande rabdomyosarkom

MÅL:

• Förbättra resultatet hos pediatriska patienter med lågrisk rabdomyosarkom (RMS) som behandlas med enbart vinkristin och daktinomycin.
• Utvärdera om resultatet för äldre patienter med standardrisk RMS med gynnsamma egenskaper kan förbättras/upprätthållas genom att administrera en behandling med begränsad intensitet.
• Utvärdera om kemoterapiintensiteten för patienter med standardrisk-RMS kan minskas genom att sänka den kumulativa dosen av ifosfamid.
• Utvärdera om behandlingen kan reduceras i en undergrupp av patienter med RMS med standardrisk som uppstår på en ogynnsam plats (t.ex. parameningeal eller annan plats) men med gynnsam plats och ålder.
• Jämför värdet av standardkemoterapi innefattande ifosfamid, vinkristin och daktinomycin med kontra utan doxorubicin (som tidig intensifiering i den inledande delen av behandlingen) hos patienter med högrisk-RMS.
• Bestäm rollen för underhållskemoterapi med låga doser omfattande 6 månaders cyklofosfamid och vinorelbin hos patienter med högrisk-RMS.
• Förbättra resultaten hos patienter med dålig prognos (mycket högrisk) RMS som behandlas med mer intensiv ifosfamid, vinkristin, daktinomycin och doxorubicin följt av underhållskemoterapi.

DISPLAY: Detta är en icke-blind, randomiserad, prospektiv, multicenterstudie. Patienterna är stratifierade efter riskgrupp (låg risk vs standardrisk vs hög risk vs mycket hög risk) och deltagande land.

• Stratum 1 (lågriskgrupp): Patienterna får vinkristin IV på dag 1 i vecka 1-4, 7-10, 13-16 och 19-22 och daktinomycin IV på dag 1 i vecka 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19 och 22.

• Stratum 2 (standardriskgrupp): Patienterna tilldelas 1 av 3 behandlingsgrupper enligt deras standardriskundergrupp.

  • Subgrupp B: Patienter får ifosfamid IV under 3 timmar på dag 1 och 2 i veckorna 1, 4, 7 och 10; vinkristin IV på dag 1 i veckorna 1-7, 10, 13, 16, 19, 22 och 25; och daktinomycin IV på dag 1 i veckorna 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22 och 25.
  • Undergrupp C: Patienter får ifosfamid IV under 3 timmar på dag 1 och 2 i veckorna 1, 4 och 7; vinkristin IV på dag 1 i veckorna 1-7; och daktinomycin IV på dag 1 i veckorna 1, 4 och 7. Patienter utvärderas för tumörsvar i vecka 9. Patienter i fullständig remission (CR) med gynnsam ålder och tumörstorlek fortsätter att få ifosfamid, vinkristin och daktinomycin enligt ovan i veckorna 10, 13, 16*, 19, 22 och 25. Patienter kan också genomgå strålbehandling med början i vecka 13 och fortsätter i 5-6 veckor. Patienter i CR med ogynnsam ålder eller tumörstorlek ELLER i partiell remission (PR) (dvs > 1/3 tumörvolymreduktion) fortsätter att få ifosfamid enligt ovan under veckorna 10 och 16 och vinkristin och daktinomycin enligt ovan under veckorna 10, 13, 16*, 19, 22 och 25. Dessa patienter genomgår också strålbehandling med början i vecka 13 och fortsätter i 5-6 veckor. Patienter med stabil eller progressiv sjukdom i vecka 9 går vidare till andra linjens behandling och strålbehandling. Patienter med kvarvarande sjukdom efter avslutad kemoterapi i vecka 10 genomgår kirurgisk resektion följt av ifosfamid, vinkristin och daktinomycin (med eller utan strålbehandling) enligt ovan i veckorna 13, 16*, 19, 22 och 25.
  • Undergrupp D: Patienter får ifosfamid IV under 3 timmar på dag 1 och 2 i veckorna 1, 4 och 7; vinkristin IV på dag 1 i veckorna 1-7; och daktinomycin IV på dag 1 i veckorna 1, 4 och 7. Patienter utvärderas med avseende på tumörsvar i vecka 9. Patienter i CR eller PR fortsätter att få ifosfamid, vinkristin och daktinomycin enligt ovan i veckorna 10, 13, 16*, 19, 22 och 25. Patienter kan också genomgå strålbehandling med början i vecka 13 och fortsätter i 5-6 veckor. Patienter med stabil eller progressiv sjukdom i vecka 9 går vidare till andra linjens behandling och strålbehandling. Patienter med kvarvarande sjukdom efter avslutad kemoterapi i vecka 10 genomgår kirurgisk resektion följt av ifosfamid, vinkristin och daktinomycin (med eller utan strålbehandling) enligt ovan i veckorna 13, 16*, 19, 22 och 25.

OBS: *Daktinomycin kan utelämnas under strålbehandling vecka 16.

• Stratum 3 (högriskgrupp): Patienterna randomiseras till 1 av 2 behandlingsarmar.

  • Arm I: Patienter får ifosfamid, vinkristin och daktinomycin som i undergrupperna C och D i stratum 2. Patienterna utvärderas för tumörsvar i vecka 9. Patienter i CR eller PR fortsätter att få ifosfamid, vinkristin och daktinomycin som i undergrupper C och D i stratum 2. Patienter kan också genomgå strålbehandling med början i vecka 13 och fortsätta i 5-6 veckor. Patienter med stabil eller progressiv sjukdom i vecka 9 går vidare till andra linjens behandling och strålbehandling. Patienter med kvarvarande sjukdom efter avslutad kemoterapi i vecka 10 genomgår kirurgisk resektion följt av ifosfamid, vinkristin och daktinomycin (med eller utan strålbehandling) enligt ovan i veckorna 13, 16*, 19, 22 och 25.
  • Arm II: Patienterna får ifosfamid, vinkristin och daktinomycin som i undergrupperna C och D i stratum 2. Patienterna får även doxorubicin IV under 4 timmar på dag 1 och 2 i veckorna 1, 4 och 7. Patienterna utvärderas med avseende på tumörsvar i vecka 9. Patienter i CR eller PR fortsätter att få ifosfamid, vinkristin, daktinomycin och doxorubicin enligt ovan i vecka 10 och sedan ifosfamid, vinkristin och daktinomycin enligt ovan i veckorna 13, 16*, 19, 22 och 25. Patienter kan också genomgå strålbehandling med början i vecka 13 och fortsätter i 5-6 veckor. Patienter med stabil eller progressiv sjukdom i vecka 9 går vidare till andra linjens behandling och strålbehandling. Patienter med kvarvarande sjukdom efter avslutad kemoterapi i vecka 10 genomgår kirurgisk resektion följt av ifosfamid, vinkristin och daktinomycin (med eller utan strålbehandling) enligt ovan i veckorna 13, 16*, 19, 22 och 25.

OBS: *Daktinomycin kan utelämnas under strålbehandling vecka 16.

• Underhållskemoterapi: Patienter som kvarstår i CR eller med minimala avvikelser i bildstudier efter avslutad behandling enligt deras randomiserade arm (enligt ovan) genomgår en andra randomisering. Randomisering sker inom 6 veckor efter administrering av den sista kemoterapikuren på arm I eller II.

  • Arm I: Patienterna får ingen underhållskemoterapi.

  • Arm II: Patienterna får vinorelbin IV under 5-10 minuter dag 1, 8 och 15 och oral cyklofosfamid en gång dagligen dag 1-28. Behandlingen upprepas var 28:e dag i upp till 6 kurer.

    • Stratum 4 (mycket högriskgrupp): Patienterna får ifosfamid, vinkristin och daktinomycin som i undergrupperna C och D i stratum 2. Patienterna får även doxorubicin som i arm II i stratum 3. Patienterna utvärderas med avseende på tumörsvar i vecka 9. Patienter i CR eller PR fortsätter att få ifosfamid, vinkristin, daktinomycin och doxorubicin som i arm II i stratum 3. Patienter kan också genomgå strålbehandling med början i vecka 13 och fortsätter i 5-6 veckor. Patienter med stabil eller progressiv sjukdom i vecka 9 går vidare till andra linjens behandling och strålbehandling. Patienter med kvarvarande sjukdom efter avslutad kemoterapi i vecka 10 genomgår kirurgisk resektion följt av ifosfamid, vinkristin och daktinomycin (med eller utan strålbehandling) enligt ovan i veckorna 13, 16, 19, 22 och 25. Efter avslutad kemoterapi fortsätter patienter med en begränsad mängd livsduglig tumör till underhållskemoterapi.

• Underhållskemoterapi: Patienterna får vinorelbin IV under 5-10 minuter dag 1, 8 och 15 och oral cyklofosfamid en gång dagligen dag 1-28. Behandlingen upprepas var 28:e dag i upp till 6 kurer.

  • Andra linjens terapi: Patienter i vilket stratum som helst med stabil eller progressiv sjukdom i vecka 9 får 1 av 2 andra linjens behandlingsregimer.
• Regim 1: Patienterna får topotekan IV dag 1-3 och karboplatin IV dag 4 och 5 i vecka 1 och 4. Patienterna utvärderas sedan med avseende på tumörsvar. Patienter med bra svar får topotekan IV dag 1-3 och cyklofosfamid IV dag 1 och 2 vecka 7 och 13 och etoposid IV dag 1-3 och karboplatin IV dag 4 och 5 vecka 10 och 16. Patienter utan svar får lokal terapi eller en ny kemoterapiregim.
• Regim 2: Patienterna får doxorubicin IV på dag 1 och karboplatin IV på dagarna 1 och 2 i vecka 1 och 4. Patienterna utvärderas sedan med avseende på tumörsvar. Patienter med bra svar får doxorubicin IV på dag 1 i veckorna 7, 10, 13 och 16; cyklofosfamid IV på dagarna 1 och 2 i veckorna 7 och 13; och karboplatin IV på dag 1 och 2 i vecka 10 och 16. Patienter utan svar får lokal terapi eller en ny kemoterapiregim.

Efter avslutad terapi följs patienterna regelbundet i minst 5 år.

PROJEKTERAD ACCRUMENT: Totalt 600 patienter kommer att samlas in för denna studie.