Quimioterapia combinada no tratamento de pacientes jovens com rabdomiossarcoma não metastático

OBJETIVOS:

• Melhorar o resultado em pacientes pediátricos com rabdomiossarcoma (RMS) de baixo risco tratados apenas com vincristina e dactinomicina.
• Avalie se o resultado para pacientes idosos com RMS de risco padrão com características favoráveis ​​pode ser melhorado/mantido pela administração de um tratamento com intensidade limitada.
• Avaliar se a intensidade da quimioterapia para pacientes com RMS de risco padrão pode ser reduzida, diminuindo a dose cumulativa de ifosfamida.
• Avalie se o tratamento pode ser reduzido em um subgrupo de pacientes com RMS de risco padrão surgindo em um local desfavorável (por exemplo, parameníngeo ou outro local), mas com local e idade favoráveis.
• Comparar o valor da quimioterapia padrão compreendendo ifosfamida, vincristina e dactinomicina com vs sem doxorrubicina (como intensificação precoce na parte inicial do tratamento) em pacientes com RMS de alto risco.
• Determinar o papel da quimioterapia de manutenção de baixa dose compreendendo 6 meses de ciclofosfamida e vinorelbina em pacientes com RMS de alto risco.
• Melhorar os resultados em pacientes com prognóstico ruim (risco muito alto) RMS tratados com ifosfamida mais intensiva, vincristina, dactinomicina e doxorrubicina seguido por quimioterapia de manutenção.

ESBOÇO: Este é um estudo não cego, randomizado, prospectivo e multicêntrico. Os pacientes são estratificados de acordo com o grupo de risco (baixo risco versus risco padrão versus alto risco versus risco muito alto) e país participante.

• Estrato 1 (grupo de baixo risco): os pacientes recebem vincristina IV no dia 1 nas semanas 1-4, 7-10, 13-16 e 19-22 e dactinomicina IV no dia 1 nas semanas 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19 e 22.

• Estrato 2 (grupo de risco padrão): Os pacientes são designados para 1 de 3 grupos de tratamento de acordo com seu subgrupo de risco padrão.

  • Subgrupo B: Os pacientes recebem ifosfamida IV durante 3 horas nos dias 1 e 2 nas semanas 1, 4, 7 e 10; vincristina IV no dia 1 nas semanas 1-7, 10, 13, 16, 19, 22 e 25; e dactinomicina IV no dia 1 nas semanas 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22 e 25.
  • Subgrupo C: Os pacientes recebem ifosfamida IV durante 3 horas nos dias 1 e 2 nas semanas 1, 4 e 7; vincristina IV no dia 1 nas semanas 1-7; e dactinomicina IV no dia 1 nas semanas 1, 4 e 7. Os pacientes são avaliados quanto à resposta do tumor na semana 9. Os pacientes em remissão completa (CR) com idade e tamanho do tumor favoráveis ​​continuam a receber ifosfamida, vincristina e dactinomicina como acima em semanas 10, 13, 16*, 19, 22 e 25. Os pacientes também podem ser submetidos à radioterapia começando na semana 13 e continuando por 5-6 semanas. Pacientes em CR com idade ou tamanho do tumor desfavorável OU em remissão parcial (PR) (isto é, redução de volume tumoral > 1/3) continuam a receber ifosfamida como acima nas semanas 10 e 16 e vincristina e dactinomicina como acima nas semanas 10, 13, 16*, 19, 22 e 25. Esses pacientes também passam por radioterapia começando na semana 13 e continuando por 5-6 semanas. Pacientes com doença estável ou progressiva na semana 9 seguem para terapia de segunda linha e radioterapia. Os pacientes com doença residual após o término da quimioterapia na semana 10 são submetidos à ressecção cirúrgica seguida de ifosfamida, vincristina e dactinomicina (com ou sem radioterapia) conforme descrito acima nas semanas 13, 16*, 19, 22 e 25.
  • Subgrupo D: Os pacientes recebem ifosfamida IV durante 3 horas nos dias 1 e 2 nas semanas 1, 4 e 7; vincristina IV no dia 1 nas semanas 1-7; e dactinomicina IV no dia 1 nas semanas 1, 4 e 7. Os pacientes são avaliados quanto à resposta do tumor na semana 9. Os pacientes em CR ou PR continuam a receber ifosfamida, vincristina e dactinomicina como acima nas semanas 10, 13, 16*, 19, 22 e 25. Os pacientes também podem ser submetidos à radioterapia começando na semana 13 e continuando por 5-6 semanas. Pacientes com doença estável ou progressiva na semana 9 seguem para terapia de segunda linha e radioterapia. Os pacientes com doença residual após o término da quimioterapia na semana 10 são submetidos à ressecção cirúrgica seguida de ifosfamida, vincristina e dactinomicina (com ou sem radioterapia) conforme descrito acima nas semanas 13, 16*, 19, 22 e 25.

NOTA: *A dactinomicina pode ser omitida durante a radioterapia na semana 16.

• Estrato 3 (grupo de alto risco): Os pacientes são randomizados para 1 de 2 braços de tratamento.

  • Braço I: Os pacientes recebem ifosfamida, vincristina e dactinomicina como nos subgrupos C e D do estrato 2. Os pacientes são avaliados quanto à resposta do tumor na semana 9. Os pacientes em CR ou PR continuam a receber ifosfamida, vincristina e dactinomicina como nos subgrupos C e D do estrato 2. Os pacientes também podem ser submetidos à radioterapia começando na semana 13 e continuando por 5-6 semanas. Pacientes com doença estável ou progressiva na semana 9 seguem para terapia de segunda linha e radioterapia. Os pacientes com doença residual após o término da quimioterapia na semana 10 são submetidos à ressecção cirúrgica seguida de ifosfamida, vincristina e dactinomicina (com ou sem radioterapia) conforme descrito acima nas semanas 13, 16*, 19, 22 e 25.
  • Braço II: Os pacientes recebem ifosfamida, vincristina e dactinomicina como nos subgrupos C e D do estrato 2. Os pacientes também recebem doxorrubicina IV durante 4 horas nos dias 1 e 2 nas semanas 1, 4 e 7. Os pacientes são avaliados quanto à resposta do tumor em semana 9. Os pacientes em CR ou PR continuam a receber ifosfamida, vincristina, dactinomicina e doxorrubicina como acima na semana 10 e depois ifosfamida, vincristina e dactinomicina como acima nas semanas 13, 16*, 19, 22 e 25. Os pacientes também podem ser submetidos à radioterapia começando na semana 13 e continuando por 5-6 semanas. Pacientes com doença estável ou progressiva na semana 9 seguem para terapia de segunda linha e radioterapia. Os pacientes com doença residual após o término da quimioterapia na semana 10 são submetidos à ressecção cirúrgica seguida de ifosfamida, vincristina e dactinomicina (com ou sem radioterapia) conforme descrito acima nas semanas 13, 16*, 19, 22 e 25.

NOTA: *A dactinomicina pode ser omitida durante a radioterapia na semana 16.

• Quimioterapia de manutenção: Os pacientes que permanecem em CR ou com anormalidades mínimas nos estudos de imagem após a conclusão da terapia de acordo com seu braço randomizado (como acima) passam por uma segunda randomização. A randomização ocorre dentro de 6 semanas após a administração do último curso de quimioterapia no braço I ou II.

  • Braço I: Os pacientes não recebem quimioterapia de manutenção.

  • Braço II: Os pacientes recebem vinorelbina IV durante 5-10 minutos nos dias 1, 8 e 15 e ciclofosfamida oral uma vez ao dia nos dias 1-28. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 6 ciclos.

    • Estrato 4 (grupo de risco muito alto): os pacientes recebem ifosfamida, vincristina e dactinomicina como nos subgrupos C e D do estrato 2. Os pacientes também recebem doxorrubicina como no braço II do estrato 3. Os pacientes são avaliados quanto à resposta do tumor na semana 9. Os pacientes em CR ou PR continuam a receber ifosfamida, vincristina, dactinomicina e doxorrubicina como no braço II do estrato 3. Os pacientes também podem ser submetidos a radioterapia começando na semana 13 e continuando por 5-6 semanas. Pacientes com doença estável ou progressiva na semana 9 seguem para terapia de segunda linha e radioterapia. Os pacientes com doença residual após o término da quimioterapia na semana 10 são submetidos à ressecção cirúrgica seguida de ifosfamida, vincristina e dactinomicina (com ou sem radioterapia) conforme descrito acima nas semanas 13, 16, 19, 22 e 25. Após a conclusão da quimioterapia, os pacientes com uma quantidade limitada de tumor viável procedem à quimioterapia de manutenção.

• Quimioterapia de manutenção: Os pacientes recebem vinorelbina IV durante 5-10 minutos nos dias 1, 8 e 15 e ciclofosfamida oral uma vez ao dia nos dias 1-28. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 6 ciclos.

  • Terapia de segunda linha: Pacientes em qualquer estrato com doença estável ou progressiva na semana 9 recebem 1 de 2 regimes de terapia de segunda linha.
• Regime 1: Os pacientes recebem topotecano IV nos dias 1-3 e carboplatina IV nos dias 4 e 5 nas semanas 1 e 4. Os pacientes são então avaliados quanto à resposta do tumor. Os pacientes com boa resposta recebem topotecano IV nos dias 1-3 e ciclofosfamida IV nos dias 1 e 2 nas semanas 7 e 13 e etoposídeo IV nos dias 1-3 e carboplatina IV nos dias 4 e 5 nas semanas 10 e 16. Os pacientes sem resposta recebem terapia local ou um novo esquema quimioterápico.
• Regime 2: Os pacientes recebem doxorrubicina IV no dia 1 e carboplatina IV nos dias 1 e 2 nas semanas 1 e 4. Os pacientes são então avaliados quanto à resposta do tumor. Os pacientes com boa resposta recebem doxorrubicina IV no dia 1 nas semanas 7, 10, 13 e 16; ciclofosfamida IV nos dias 1 e 2 nas semanas 7 e 13; e carboplatina IV nos dias 1 e 2 das semanas 10 e 16. Os pacientes sem resposta recebem terapia local ou um novo esquema quimioterápico.

Após a conclusão da terapia, os pacientes são acompanhados periodicamente por pelo menos 5 anos.

RECURSO PROJETADO: Um total de 600 pacientes será acumulado para este estudo.