Kombinationskemoterapi til behandling af unge patienter med ikke-metastatisk rhabdomyosarkom

MÅL:

• Forbedre resultatet hos pædiatriske patienter med lavrisiko rhabdomyosarkom (RMS) behandlet med vincristin og dactinomycin alene.
• Evaluer om resultatet for ældre patienter med standardrisiko RMS med gunstige egenskaber kan forbedres/vedligeholdes ved at administrere en behandling med begrænset intensitet.
• Evaluer, om kemoterapiintensiteten for patienter med standardrisiko RMS kan reduceres ved at sænke den kumulative dosis af ifosfamid.
• Evaluer, om behandlingen kan reduceres i en undergruppe af patienter med standardrisiko RMS, der opstår på et ugunstigt sted (f.eks. parameningealt eller andet sted), men med gunstigt sted og alder.
• Sammenlign værdien af ​​standard kemoterapi omfattende ifosfamid, vincristin og dactinomycin med vs uden doxorubicin (som tidlig intensivering i den indledende del af behandlingen) hos patienter med højrisiko RMS.
• Bestem rollen af ​​lavdosis vedligeholdelseskemoterapi omfattende 6 måneders cyclophosphamid og vinorelbin hos patienter med højrisiko RMS.
• Forbedre resultaterne hos patienter med dårlig prognose (meget højrisiko) RMS behandlet med mere intensiv ifosfamid, vincristin, dactinomycin og doxorubicin efterfulgt af vedligeholdelseskemoterapi.

OVERSIGT: Dette er en ikke-blindet, randomiseret, prospektiv, multicenter undersøgelse. Patienterne er stratificeret efter risikogruppe (lav risiko vs standardrisiko vs høj risiko vs meget høj risiko) og deltagende land.

• Stratum 1 (lavrisikogruppe): Patienterne får vincristin IV på dag 1 i uge 1-4, 7-10, 13-16 og 19-22 og dactinomycin IV på dag 1 i uge 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19 og 22.

• Stratum 2 (standard-risikogruppe): Patienter tildeles 1 ud af 3 behandlingsgrupper i henhold til deres standard-risiko undergruppe.

  • Undergruppe B: Patienter får ifosfamid IV over 3 timer på dag 1 og 2 i uge 1, 4, 7 og 10; vincristin IV på dag 1 i uge 1-7, 10, 13, 16, 19, 22 og 25; og dactinomycin IV på dag 1 i uge 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22 og 25.
  • Undergruppe C: Patienter får ifosfamid IV over 3 timer på dag 1 og 2 i uge 1, 4 og 7; vincristin IV på dag 1 i uge 1-7; og dactinomycin IV på dag 1 i uge 1, 4 og 7. Patienter evalueres for tumorrespons i uge 9. Patienter i fuldstændig remission (CR) med gunstig alder og tumorstørrelse modtager fortsat ifosfamid, vincristin og dactinomycin som ovenfor i uge 10, 13, 16*, 19, 22 og 25. Patienter kan også gennemgå strålebehandling begyndende i uge 13 og fortsætter i 5-6 uger. Patienter i CR med ugunstig alder eller tumorstørrelse ELLER i partiel remission (PR) (dvs. > 1/3 tumorvolumenreduktion) fortsætter med at modtage ifosfamid som ovenfor i uge 10 og 16 og vincristin og dactinomycin som ovenfor i uge 10, 13, 16*, 19, 22 og 25. Disse patienter gennemgår også strålebehandling begyndende i uge 13 og fortsætter i 5-6 uger. Patienter med stabil eller progressiv sygdom i uge 9 går videre til andenlinjebehandling og strålebehandling. Patienter med resterende sygdom efter afslutning af kemoterapi i uge 10 gennemgår kirurgisk resektion efterfulgt af ifosfamid, vincristin og dactinomycin (med eller uden strålebehandling) som ovenfor i uge 13, 16*, 19, 22 og 25.
  • Undergruppe D: Patienter får ifosfamid IV over 3 timer på dag 1 og 2 i uge 1, 4 og 7; vincristin IV på dag 1 i uge 1-7; og dactinomycin IV på dag 1 i uge 1, 4 og 7. Patienter evalueres for tumorrespons i uge 9. Patienter i CR eller PR fortsætter med at modtage ifosfamid, vincristin og dactinomycin som ovenfor i uge 10, 13, 16*, 19, 22 og 25. Patienter kan også gennemgå strålebehandling begyndende i uge 13 og fortsætter i 5-6 uger. Patienter med stabil eller progressiv sygdom i uge 9 går videre til andenlinjebehandling og strålebehandling. Patienter med resterende sygdom efter afslutning af kemoterapi i uge 10 gennemgår kirurgisk resektion efterfulgt af ifosfamid, vincristin og dactinomycin (med eller uden strålebehandling) som ovenfor i uge 13, 16*, 19, 22 og 25.

BEMÆRK: *Dactinomycin kan udelades under strålebehandling i uge 16.

• Stratum 3 (højrisikogruppe): Patienterne randomiseres til 1 ud af 2 behandlingsarme.

  • Arm I: Patienter får ifosfamid, vincristin og dactinomycin som i undergruppe C og D i stratum 2. Patienter evalueres for tumorrespons i uge 9. Patienter i CR eller PR modtager fortsat ifosfamid, vincristin og dactinomycin som i undergruppe C og D i stratum 2. Patienter kan også gennemgå strålebehandling begyndende i uge 13 og fortsætter i 5-6 uger. Patienter med stabil eller progressiv sygdom i uge 9 går videre til andenlinjebehandling og strålebehandling. Patienter med resterende sygdom efter afslutning af kemoterapi i uge 10 gennemgår kirurgisk resektion efterfulgt af ifosfamid, vincristin og dactinomycin (med eller uden strålebehandling) som ovenfor i uge 13, 16*, 19, 22 og 25.
  • Arm II: Patienterne får ifosfamid, vincristin og dactinomycin som i undergruppe C og D i stratum 2. Patienterne får også doxorubicin IV over 4 timer på dag 1 og 2 i uge 1, 4 og 7. Patienterne evalueres for tumorrespons i uge 9. Patienter i CR eller PR fortsætter med at modtage ifosfamid, vincristin, dactinomycin og doxorubicin som ovenfor i uge 10 og derefter ifosfamid, vincristin og dactinomycin som ovenfor i uge 13, 16*, 19, 22 og 25. Patienter kan også gennemgå strålebehandling begyndende i uge 13 og fortsætter i 5-6 uger. Patienter med stabil eller progressiv sygdom i uge 9 går videre til andenlinjebehandling og strålebehandling. Patienter med resterende sygdom efter afslutning af kemoterapi i uge 10 gennemgår kirurgisk resektion efterfulgt af ifosfamid, vincristin og dactinomycin (med eller uden strålebehandling) som ovenfor i uge 13, 16*, 19, 22 og 25.

BEMÆRK: *Dactinomycin kan udelades under strålebehandling i uge 16.

• Vedligeholdelseskemoterapi: Patienter, der forbliver i CR eller med minimale abnormiteter i billeddiagnostiske undersøgelser efter afslutning af terapi i henhold til deres randomiserede arm (som ovenfor), gennemgår en anden randomisering. Randomisering sker inden for 6 uger efter administration af det sidste kemoterapiforløb på arm I eller II.

  • Arm I: Patienterne får ingen vedligeholdelseskemoterapi.

  • Arm II: Patienterne får vinorelbin IV over 5-10 minutter på dag 1, 8 og 15 og oral cyclophosphamid én gang dagligt på dag 1-28. Behandlingen gentages hver 28. dag i op til 6 forløb.

    • Stratum 4 (meget højrisikogruppe): Patienterne får ifosfamid, vincristin og dactinomycin som i undergruppe C og D i stratum 2. Patienterne får også doxorubicin som i arm II i stratum 3. Patienterne evalueres for tumorrespons i uge 9. Patienter i CR eller PR fortsætter med at modtage ifosfamid, vincristin, dactinomycin og doxorubicin som i arm II i stratum 3. Patienter kan også gennemgå strålebehandling begyndende i uge 13 og fortsætter i 5-6 uger. Patienter med stabil eller progressiv sygdom i uge 9 går videre til andenlinjebehandling og strålebehandling. Patienter med resterende sygdom efter afslutning af kemoterapi i uge 10 gennemgår kirurgisk resektion efterfulgt af ifosfamid, vincristin og dactinomycin (med eller uden strålebehandling) som ovenfor i uge 13, 16, 19, 22 og 25. Efter afslutning af kemoterapi fortsætter patienter med en begrænset mængde levedygtig tumor til vedligeholdelseskemoterapi.

• Vedligeholdelseskemoterapi: Patienter får vinorelbin IV over 5-10 minutter på dag 1, 8 og 15 og oral cyclophosphamid én gang dagligt på dag 1-28. Behandlingen gentages hver 28. dag i op til 6 forløb.

  • Andenlinjesbehandling: Patienter i ethvert stratum med stabil eller progressiv sygdom i uge 9 modtager 1 ud af 2 andenlinjebehandlingsregimer.
• Regime 1: Patienterne får topotecan IV på dag 1-3 og carboplatin IV på dag 4 og 5 i uge 1 og 4. Patienterne evalueres derefter for tumorrespons. Patienter med god respons får topotecan IV på dag 1-3 og cyclophosphamid IV på dag 1 og 2 i uge 7 og 13 og etoposid IV på dag 1-3 og carboplatin IV på dag 4 og 5 i uge 10 og 16. Patienter uden respons får lokal terapi eller et nyt kemoterapiregime.
• Regime 2: Patienterne får doxorubicin IV på dag 1 og carboplatin IV på dag 1 og 2 i uge 1 og 4. Patienterne evalueres derefter for tumorrespons. Patienter med god respons får doxorubicin IV på dag 1 i uge 7, 10, 13 og 16; cyclophosphamid IV på dag 1 og 2 i uge 7 og 13; og carboplatin IV på dag 1 og 2 i uge 10 og 16. Patienter uden respons får lokal terapi eller et nyt kemoterapiregime.

Efter afslutning af behandlingen følges patienterne periodisk i mindst 5 år.

PROJEKTERET TILSLUTNING: I alt 600 patienter vil blive akkumuleret til denne undersøgelse.