Kombinationschemotherapie bei der Behandlung junger Patienten mit nichtmetastasiertem Rhabdomyosarkom

ZIELE:

• Verbessern Sie das Ergebnis bei pädiatrischen Patienten mit Rhabdomyosarkom (RMS) mit niedrigem Risiko, die mit Vincristin und Dactinomycin allein behandelt werden.
• Bewerten Sie, ob das Ergebnis für ältere Patienten mit Standardrisiko-RMS mit günstigen Merkmalen durch Verabreichung einer Behandlung mit begrenzter Intensität verbessert/aufrechterhalten werden kann.
• Bewerten Sie, ob die Intensität der Chemotherapie bei Patienten mit Standardrisiko-RMS reduziert werden kann, indem die kumulative Dosis von Ifosfamid gesenkt wird.
• Bewerten Sie, ob die Behandlung in einer Untergruppe von Patienten mit Standardrisiko-RMS reduziert werden kann, die an einer ungünstigen Lokalisation (z. B. parameningeal oder an anderer Stelle), aber mit günstiger Lokalisation und Alter auftreten.
• Vergleichen Sie den Wert einer Standard-Chemotherapie bestehend aus Ifosfamid, Vincristin und Dactinomycin mit vs. ohne Doxorubicin (als frühe Intensivierung im ersten Teil der Behandlung) bei Patienten mit Hochrisiko-RMS.
• Bestimmen Sie die Rolle einer niedrig dosierten Erhaltungschemotherapie, die 6 Monate Cyclophosphamid und Vinorelbin bei Patienten mit Hochrisiko-RMS umfasst.
• Verbessern Sie die Ergebnisse bei Patienten mit RMS mit schlechter Prognose (sehr hohem Risiko), die intensiver mit Ifosfamid, Vincristin, Dactinomycin und Doxorubicin behandelt wurden, gefolgt von einer Erhaltungschemotherapie.

ÜBERBLICK: Dies ist eine nicht verblindete, randomisierte, prospektive, multizentrische Studie. Die Patienten werden nach Risikogruppe (geringes Risiko vs. Standardrisiko vs. hohes Risiko vs. sehr hohes Risiko) und teilnehmendem Land stratifiziert.

• Stratum 1 (Niedrigrisikogruppe): Patienten erhalten Vincristin IV am Tag 1 in den Wochen 1–4, 7–10, 13–16 und 19–22 und Dactinomycin IV am Tag 1 in den Wochen 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19 und 22.

• Stratum 2 (Standardrisikogruppe): Die Patienten werden gemäß ihrer Standardrisiko-Untergruppe 1 von 3 Behandlungsgruppen zugeordnet.

  • Untergruppe B: Die Patienten erhalten Ifosfamid IV über 3 Stunden an den Tagen 1 und 2 in den Wochen 1, 4, 7 und 10; Vincristin IV am Tag 1 in den Wochen 1–7, 10, 13, 16, 19, 22 und 25; und Dactinomycin IV am Tag 1 in den Wochen 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22 und 25.
  • Untergruppe C: Die Patienten erhalten Ifosfamid IV über 3 Stunden an den Tagen 1 und 2 in den Wochen 1, 4 und 7; Vincristin IV am Tag 1 in den Wochen 1-7; und Dactinomycin IV an Tag 1 in den Wochen 1, 4 und 7. Die Patienten werden in Woche 9 auf Tumoransprechen untersucht. Patienten in vollständiger Remission (CR) mit günstigem Alter und günstiger Tumorgröße erhalten weiterhin Ifosfamid, Vincristin und Dactinomycin wie oben in Wochen 10, 13, 16*, 19, 22 und 25. Die Patienten können sich ab Woche 13 auch einer Strahlentherapie unterziehen, die 5-6 Wochen andauert. Patienten in CR mit ungünstigem Alter oder Tumorgröße ODER in partieller Remission (PR) (d. h. > 1/3 Tumorvolumenreduktion) erhalten weiterhin Ifosfamid wie oben in den Wochen 10 und 16 und Vincristin und Dactinomycin wie oben in den Wochen 10, 13, 16*, 19, 22 und 25. Diese Patienten unterziehen sich ab Woche 13 auch einer Strahlentherapie, die 5-6 Wochen andauert. Patienten mit stabiler oder fortschreitender Erkrankung in Woche 9 fahren mit einer Zweitlinientherapie und Strahlentherapie fort. Patienten mit Resterkrankung nach Abschluss der Chemotherapie in Woche 10 werden einer chirurgischen Resektion unterzogen, gefolgt von Ifosfamid, Vincristin und Dactinomycin (mit oder ohne Strahlentherapie) wie oben in den Wochen 13, 16*, 19, 22 und 25.
  • Untergruppe D: Die Patienten erhalten Ifosfamid IV über 3 Stunden an den Tagen 1 und 2 in den Wochen 1, 4 und 7; Vincristin IV am Tag 1 in den Wochen 1-7; und Dactinomycin IV an Tag 1 in den Wochen 1, 4 und 7. Die Patienten werden in Woche 9 auf Tumoransprechen untersucht. Patienten in CR oder PR erhalten weiterhin Ifosfamid, Vincristin und Dactinomycin wie oben in den Wochen 10, 13, 16*, 19, 22 und 25. Die Patienten können sich ab Woche 13 auch einer Strahlentherapie unterziehen, die 5-6 Wochen andauert. Patienten mit stabiler oder fortschreitender Erkrankung in Woche 9 fahren mit einer Zweitlinientherapie und Strahlentherapie fort. Patienten mit Resterkrankung nach Abschluss der Chemotherapie in Woche 10 werden einer chirurgischen Resektion unterzogen, gefolgt von Ifosfamid, Vincristin und Dactinomycin (mit oder ohne Strahlentherapie) wie oben in den Wochen 13, 16*, 19, 22 und 25.

HINWEIS: *Dactinomycin kann während der Strahlentherapie in Woche 16 weggelassen werden.

• Stratum 3 (Hochrisikogruppe): Die Patienten werden randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt.

  • Arm I: Die Patienten erhalten Ifosfamid, Vincristin und Dactinomycin wie in den Untergruppen C und D von Stratum 2. Die Patienten werden in Woche 9 auf Tumoransprechen untersucht. Patienten in CR oder PR erhalten weiterhin Ifosfamid, Vincristin und Dactinomycin wie in den Untergruppen C und D von Stratum 2. Die Patienten können sich auch einer Strahlentherapie unterziehen, beginnend in Woche 13 und fortgesetzt für 5-6 Wochen. Patienten mit stabiler oder fortschreitender Erkrankung in Woche 9 fahren mit einer Zweitlinientherapie und Strahlentherapie fort. Patienten mit Resterkrankung nach Abschluss der Chemotherapie in Woche 10 werden einer chirurgischen Resektion unterzogen, gefolgt von Ifosfamid, Vincristin und Dactinomycin (mit oder ohne Strahlentherapie) wie oben in den Wochen 13, 16*, 19, 22 und 25.
  • Arm II: Die Patienten erhalten Ifosfamid, Vincristin und Dactinomycin wie in den Untergruppen C und D von Stratum 2. Die Patienten erhalten außerdem Doxorubicin IV über 4 Stunden an den Tagen 1 und 2 in den Wochen 1, 4 und 7. Die Patienten werden hinsichtlich des Ansprechens des Tumors in untersucht Woche 9. Patienten in CR oder PR erhalten weiterhin Ifosfamid, Vincristin, Dactinomycin und Doxorubicin wie oben in Woche 10 und dann Ifosfamid, Vincristin und Dactinomycin wie oben in Woche 13, 16*, 19, 22 und 25. Die Patienten können sich ab Woche 13 auch einer Strahlentherapie unterziehen, die 5-6 Wochen andauert. Patienten mit stabiler oder fortschreitender Erkrankung in Woche 9 fahren mit einer Zweitlinientherapie und Strahlentherapie fort. Patienten mit Resterkrankung nach Abschluss der Chemotherapie in Woche 10 werden einer chirurgischen Resektion unterzogen, gefolgt von Ifosfamid, Vincristin und Dactinomycin (mit oder ohne Strahlentherapie) wie oben in den Wochen 13, 16*, 19, 22 und 25.

HINWEIS: *Dactinomycin kann während der Strahlentherapie in Woche 16 weggelassen werden.

• Erhaltungschemotherapie: Patienten, die nach Abschluss der Therapie gemäß ihrem randomisierten Arm (wie oben) in CR oder mit minimalen Anomalien in bildgebenden Untersuchungen verbleiben, werden einer zweiten Randomisierung unterzogen. Die Randomisierung erfolgt innerhalb von 6 Wochen nach Verabreichung des letzten Chemotherapiezyklus in Arm I oder II.

  • Arm I: Die Patienten erhalten keine Erhaltungschemotherapie.

  • Arm II: Die Patienten erhalten Vinorelbin i.v. über 5-10 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 und orales Cyclophosphamid einmal täglich an den Tagen 1-28. Die Behandlung wird alle 28 Tage für bis zu 6 Zyklen wiederholt.

    • Stratum 4 (sehr hohe Risikogruppe): Die Patienten erhalten Ifosfamid, Vincristin und Dactinomycin wie in den Untergruppen C und D von Stratum 2. Die Patienten erhalten außerdem Doxorubicin wie in Arm II von Stratum 3. Die Patienten werden in Woche 9 auf Tumoransprechen untersucht. Patienten in CR oder PR erhalten weiterhin Ifosfamid, Vincristin, Dactinomycin und Doxorubicin wie in Arm II von Stratum 3. Patienten können sich ab Woche 13 auch einer Strahlentherapie unterziehen, die 5-6 Wochen dauert. Patienten mit stabiler oder fortschreitender Erkrankung in Woche 9 fahren mit einer Zweitlinientherapie und Strahlentherapie fort. Patienten mit Resterkrankung nach Abschluss der Chemotherapie in Woche 10 werden einer chirurgischen Resektion unterzogen, gefolgt von Ifosfamid, Vincristin und Dactinomycin (mit oder ohne Strahlentherapie) wie oben in den Wochen 13, 16, 19, 22 und 25. Nach Abschluss der Chemotherapie gehen Patienten mit einer begrenzten Menge an lebensfähigem Tumor zur Erhaltungschemotherapie über.

• Erhaltungschemotherapie: Die Patienten erhalten Vinorelbin i.v. über 5-10 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 und Cyclophosphamid einmal täglich oral an den Tagen 1-28. Die Behandlung wird alle 28 Tage für bis zu 6 Zyklen wiederholt.

  • Zweitlinientherapie: Patienten in jeder Schicht mit stabiler oder fortschreitender Erkrankung in Woche 9 erhalten 1 von 2 Zweitlinientherapieschemata.
• Schema 1: Die Patienten erhalten Topotecan IV an den Tagen 1–3 und Carboplatin IV an den Tagen 4 und 5 in den Wochen 1 und 4. Die Patienten werden dann auf das Ansprechen des Tumors untersucht. Patienten mit gutem Ansprechen erhalten Topotecan i.v. an den Tagen 1-3 und Cyclophosphamid i.v. an den Tagen 1 und 2 in den Wochen 7 und 13 und Etoposid i.v. an den Tagen 1-3 und Carboplatin i.v. an den Tagen 4 und 5 in den Wochen 10 und 16. Patienten ohne Ansprechen erhalten eine lokale Therapie oder eine neue Chemotherapie.
• Schema 2: Die Patienten erhalten Doxorubicin IV am Tag 1 und Carboplatin IV an den Tagen 1 und 2 in den Wochen 1 und 4. Die Patienten werden dann auf das Ansprechen des Tumors untersucht. Patienten mit gutem Ansprechen erhalten Doxorubicin i.v. an Tag 1 in den Wochen 7, 10, 13 und 16; Cyclophosphamid IV an den Tagen 1 und 2 in den Wochen 7 und 13; und Carboplatin IV an den Tagen 1 und 2 der Wochen 10 und 16. Patienten ohne Ansprechen erhalten eine lokale Therapie oder eine neue Chemotherapie.

Nach Abschluss der Therapie werden die Patienten mindestens 5 Jahre lang regelmäßig nachbeobachtet.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Für diese Studie werden insgesamt 600 Patienten aufgenommen.