肝移植中诱导治疗后免疫抑制撤药：一项比较试验 (ATEGE-LIVER)

这是一项开放标签的随机对照研究，其中患者将按照 1:1 的比例随机分配接受常规免疫抑制治疗或诱导治疗加减少他克莫司剂量。 所有参与研究的移植患者将在 12 个月内接受随访，并根据意向治疗方法进行评估。

• 具体目标 1：确定在移植后 1 年可以显着减少他克莫司使用的肝脏受者的比例。 如果该药物每隔一天以单剂量给药，或最多每天以单剂量给药且波谷水平 < 5ng/mL，则患者将被视为成功接受了减量的他克莫司方案。
• 具体目标 2：确定诱导治疗加上最小化免疫抑制对移植物和患者存活的影响。
• 具体目标 3：确定诱导治疗加上最小化免疫抑制对以下疾病发展的影响：急性和慢性同种异体移植物排斥、丙型肝炎病毒移植物复发、机会性感染、骨折、肾衰竭、他克莫司相关的神经毒性、血脂异常和动脉高血压。
• 具体目标 4：确定使用 ATG 诱导后减少他克莫司剂量是否会不同地影响抗供体免疫反应和/或促进 T 细胞依赖性免疫调节网络的发展。

• 常规免疫抑制方案：

  1. 开腹前静脉注射甲泼尼龙 500 mg，再灌注时 500 mg。
  2. 甲基强的松龙按以下方案静脉注射：术后第1天200mg、第2天160mg、第3天120mg、第4天80mg、第5天40mg，之后口服泼尼松20mg。
  3. 从术后第 1 天开始每 12 小时口服他克莫司，以达到 10 至 15 ng/mL 之间的药物谷值。 这些水平将在移植后的第一个月内保持在这个范围内。 随后，他克莫司水平将逐渐降低如下：：第 1-3 个月：8-15 ng/ml；第 4-12 个月：7-12 纳克/毫升；之后：5-10 ng/ml。
  4. 移植后第 6 个月至第 9 个月期间逐步停用泼尼松。
  5. 急性排斥反应的治疗：根据我们的常规临床方案。 必须尽一切努力在组织学上记录排斥事件。 因此，应尽可能避免经验性治疗。

• 诱导协议：

  1. 移植前 ATG-Fresenius 9mg/kg，然后静脉注射 500 mg 甲泼尼龙。 只要外科医生确认移植物适合，就会开始输注 ATG-F，并将在 6 小时内进行。
  2. 口服他克莫司 q12h，从术后第 1 天开始按所需剂量口服，以达到 5 至 12 ng/mL 之间的药物水平

  3. 在过去 60 天内没有移植物排斥证据的稳定患者在移植后 3 个月开始减少他克莫司剂量，并根据以下方案：

     • 移植后第 3 个月：每天 1 剂
     • 移植后第 6 个月：每 48 小时 1 剂
     • 移植后第 9 个月：每 48 小时 ½ 剂
     • 移植后第 12 个月：评估完全停药的可能性或确定最佳维持剂量。
  4. 急性排斥反应的治疗：轻度至中度急性排斥反应：重新开始每天服用 1-2 次他克莫司。 严重的急性排斥反应发作或那些轻度至中度的发作在治疗 10 天后没有改善：每日 1-2 剂他克莫司加甲泼尼龙 0.5-1 克，连续 3 天。 排斥事件解决后将恢复上述协议。 如果发生新的排斥反应，则在治疗急性发作后，将不再尝试减少他克莫司的剂量。 在所有情况下，排斥将通过肝活检来确认。
  5. 患有丙型肝炎病毒感染的患者将按上述方式治疗，除非考虑进行α-干扰素治疗。 在这种情况下，将每天服用他克莫司。
  6. 所有患者将接受 iv 更昔洛韦 CMV 预防 14 天，并在移植后 3 个月内口服缬更昔洛韦。
• 研究期间的样本采集

除了常规诊断测试外，所有入组患者还将接受以下程序：

• 冷冻保存供体脾细胞以测量抗供体免疫反应。
• 移植前和移植后第 1、6 和 12 个月的 HCV 病毒载量量化。
• 所有患者将在移植后 1 年进行肝活检，此后每年进行一次。 此外，HCV阳性患者将在移植后3个月进行肝活检。 所有肝脏活检的一部分将被冷冻保存用于基因表达研究。
• 抗供体和抗 HCV T 细胞免疫反应将在移植前和移植后 6 个月和 12 个月通过 γ-干扰素 ELISpot 测定进行量化。
• 移植前、移植后6个月和12个月采集外周血单个核细胞并冷冻保存，进行基因表达和流式细胞术研究。
• 将冷冻保存受体 DNA 样本以进行 DNA 多态性研究。