Indukční léčba následovaná vysazením imunosuprese při transplantaci jater: srovnávací studie (ATEGE-LIVER)

Jedná se o otevřenou randomizovanou kontrolovanou studii, ve které budou pacienti randomizováni v poměru 1:1 k léčbě konvenční imunosupresivní léčbou nebo indukční léčbou se sníženou dávkou takrolimu. Všichni transplantovaní pacienti zahrnutí do studie budou sledováni po dobu 12 měsíců a hodnoceni podle záměru léčby.

• Specifický cíl 1: Zjistit podíl jaterních příjemců, u kterých lze významně snížit užívání takrolimu 1 rok po transplantaci. Pacienti budou považováni za pacienty, kteří úspěšně dostávají redukovaný režim takrolimu, pokud je tento lék podáván v jedné dávce každý druhý den nebo maximálně jako jedna dávka denně s minimálními hladinami < 5 ng/ml.
• Specifický cíl 2: Stanovit účinek indukční léčby plus minimalizace imunosuprese na přežití štěpu a pacienta.
• Specifický cíl 3: Zjistit dopad indukční léčby a minimalizované imunosuprese na rozvoj: akutní a chronické rejekce aloštěpu, recidivy štěpu viru hepatitidy C, oportunních infekcí, zlomenin kostí, selhání ledvin, neurotoxicity související s takrolimem, dyslipidémie a arteriální hypertenze.
• Specifický cíl 4: Zjistit, zda použití indukce ATG následované sníženými dávkami takrolimu odlišně ovlivňuje imunitní reakce proti dárcům a/nebo podporuje rozvoj imunoregulačních sítí závislých na T buňkách.

• Konvenční imunosupresivní protokol:

  1. Methylprednisolon iv 500 mg před laparotomií a 500 mg v době reperfuze.
  2. Methylprednisolon iv podle následujícího schématu: pooperační den 1 200 mg, 2. den 160 mg, 3. den 120 mg, 4. den 80 mg, 5. den 40 mg a poté 20 mg perorálně prednison.
  3. Perorální takrolimus každých 12 hodin počínaje 1. pooperačním dnem, aby bylo dosaženo minimálních hladin léku mezi 10 a 15 ng/ml. Tyto hladiny budou udržovány v tomto rozmezí během prvního měsíce po transplantaci. Následně budou hladiny takrolimu postupně snižovány následovně: : měsíc 1-3: 8-15 ng/ml; měsíc 4-12: 7-12 ng/ml; poté: 5-10 ng/ml.
  4. Progresivní vysazení prednisonu mezi 6. a 9. měsícem po transplantaci.
  5. Léčba epizod akutní rejekce: podle našeho konvenčního klinického protokolu. Musí být vynaloženo veškeré úsilí k histologickému zdokumentování epizody odmítnutí. Pokud je to možné, je třeba se vyhnout empirické léčbě.

• Indukční protokol:

  1. ATG-Fresenius 9 mg/kg před transplantací, kterému předcházelo iv podání 500 mg methylprednisolonu. Infuze ATG-F bude zahájena vždy, když chirurg potvrdí vhodnost štěpu, a bude probíhat během 6 hodin.
  2. Perorální takrolimus q12h, počínaje 1. pooperačním dnem v požadovaných dávkách, aby bylo dosaženo hladiny léčiva mezi 5 a 12 ng/ml

  3. Snížení dávek takrolimu počínaje 3 měsíci po transplantaci u stabilních pacientů bez známek rejekce štěpu v předchozích 60 dnech a podle následujícího protokolu:

     • měsíc po transplantaci 3: 1 dávka denně
     • 6. měsíc po transplantaci: 1 dávka každých 48 hodin
     • 9. měsíc po transplantaci: ½ dávky každých 48 hodin
     • 12. měsíc po transplantaci: zhodnotit možnost úplného vysazení léku nebo alternativně stanovit optimální udržovací dávku.
  4. Léčba epizod akutní rejekce: mírné až středně těžké epizody akutní rejekce: znovu začněte 1-2 denními dávkami takrolimu. Těžké akutní rejekce nebo ty mírné až středně těžké epizody, které se nezlepší po 10 dnech léčby: 1-2 denní dávky takrolimu plus methylprednisolon 0,5-1 g po dobu 3 dnů. Po vyřešení epizody odmítnutí bude následovat obnovení výše uvedeného protokolu. Pokud dojde k nové epizodě rejekce, po léčbě akutní epizody se již nebudou pokoušet o snížení dávek takrolimu. Ve všech případech bude odmítnutí potvrzeno jaterní biopsií.
  5. Pacienti trpící infekcí virem hepatitidy C budou léčeni výše uvedeným způsobem, pokud se nezvažuje léčba alfa-interferonem. V tomto případě bude takrolimus podáván denně.
  6. Všichni pacienti budou dostávat CMV profylaxi s iv ganciklovirem po dobu 14 dnů a perorálním valganciklovirem do 3 měsíců po transplantaci.
• Odběr vzorků během studijního období

Kromě rutinních diagnostických testů podstoupí všichni zařazení pacienti následující procedury:

• Kryokonzervace dárcovských slezinných buněk pro měření protidárcovských imunitních reakcí.
• Kvantifikace virové nálože HCV před transplantací a po 1., 6. a 12. měsíci po transplantaci.
• Všichni pacienti podstoupí jaterní biopsii 1 rok po transplantaci a poté každý rok. Navíc HCV pozitivní pacienti podstoupí jaterní biopsii 3 měsíce po transplantaci. Část všech jaterních biopsií bude kryokonzervována pro studie genové exprese.
• Protidárcovské a anti-HCV T buněčné imunitní reakce budou kvantifikovány před transplantací a 6 a 12 měsíců po transplantaci testem gama-interferon ELISpot.
• Mononukleární buňky periferní krve budou odebrány a kryokonzervovány před transplantací, 6 měsíců a 12 měsíců po transplantaci za účelem provedení genové exprese a studií průtokové cytometrie.
• Vzorek recipientní DNA bude kryokonzervován pro provedení studií polymorfismu DNA.