Indukciós kezelés, amelyet az immunszuppresszió megvonása követ a májtranszplantáció során: összehasonlító vizsgálat (ATEGE-LIVER)

Ez egy nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollos vizsgálat, amelyben a betegeket 1:1 arányban randomizálják, hogy hagyományos immunszuppresszív kezelésben vagy indukciós kezelésben részesüljenek, plusz csökkentett takrolimusz adagban. A vizsgálatba bevont összes transzplantált beteget 12 hónapon keresztül követik, és a kezelési szándék szerint értékelik.

• 1. specifikus cél: Meghatározni azon májrecipiensek arányát, akiknél szignifikánsan csökkenthető a takrolimusz használat 1 évvel a transzplantáció után. A csökkentett takrolimusz kezelésben részesülő betegek akkor tekinthetők sikeresnek, ha ezt a gyógyszert minden második napon egyszeri adagban adják be, vagy legfeljebb napi egyszeri adagban, 5 ng/ml alatti minimális szint mellett.
• 2. specifikus cél: Az indukciós kezelés plusz a minimálisra csökkentett immunszuppresszió hatásának meghatározása a graft és a beteg túlélésére.
• 3. specifikus cél: Meghatározni az indukciós kezelés és a minimálisra csökkentett immunszuppresszió hatását a következők kialakulására: akut és krónikus allograft kilökődés, hepatitis C vírus graft recidíva, opportunista fertőzések, csonttörések, veseelégtelenség, takrolimuszhoz kapcsolódó neurotoxicitás, dyslipidaemia és artériás magas vérnyomás.
• 4. specifikus cél: Annak megállapítása, hogy az ATG-indukció, majd a takrolimusz csökkentett dózisú alkalmazása eltérően befolyásolja-e az antidonor immunválaszokat és/vagy elősegíti-e a T-sejt-függő immunszabályozó hálózatok kialakulását.

• Hagyományos immunszuppresszív protokoll:

  1. Methylprednisolon iv 500 mg laparotomia előtt és 500 mg reperfúzió idején.
  2. Metilprednizolon iv a következő ütemezés szerint: posztoperatív nap 1 200 mg, 2. nap 160 mg, 3. nap 120 mg, 4. nap 80 mg, 5. nap 40 mg, majd ezt követően 20 mg orális prednizon.
  3. Orális takrolimusz 12 óránként a műtét utáni 1. naptól kezdődően a 10 és 15 ng/ml közötti minimális gyógyszerszint elérése érdekében. Ezek a szintek ebben a tartományban maradnak a transzplantációt követő első hónapban. Ezt követően a takrolimusz szintje fokozatosan csökken az alábbiak szerint: : 1-3 hónap: 8-15 ng/ml; hónap 4-12: 7-12 ng/ml; utána: 5-10 ng/ml.
  4. Progresszív prednizon-megvonás a transzplantáció utáni 6. és 9. hónap között.
  5. Akut kilökődési epizódok kezelése: hagyományos klinikai protokollunk szerint. Minden erőfeszítést meg kell tenni a kilökődési epizód szövettani dokumentálása érdekében. Ezért lehetőség szerint kerülni kell az empirikus kezelést.

• Indukciós protokoll:

  1. ATG-Fresenius 9 mg/kg a transzplantáció előtt, amelyet 500 mg iv metilprednizolon beadása előz meg. Az ATG-F infúziója akkor kezdődik, amikor a sebész megerősíti a graft alkalmasságát, és 6 órán belül megtörténik.
  2. Orális takrolimusz naponta 12 óra, a műtét utáni 1. naptól kezdve a szükséges adagokban, hogy elérje az 5 és 12 ng/ml közötti gyógyszerszintet

  3. A takrolimusz adagjának csökkentése a transzplantáció után 3 hónappal azoknál a stabil betegeknél, akiknél az elmúlt 60 napban nem mutatkozott graftkilökődés, és a következő protokoll szerint:

     • transzplantáció utáni 3. hónap: napi 1 adag
     • transzplantáció utáni 6. hónap: 1 adag 48 óránként
     • transzplantáció utáni 9. hónap: ½ adag 48 óránként
     • transzplantáció utáni 12. hónap: értékelje a gyógyszer teljes megvonásának lehetőségét, vagy állítsa be az optimális fenntartó dózist.
  4. Akut kilökődési epizódok kezelése: enyhe és közepesen súlyos akut kilökődési epizódok: kezdje újra a takrolimusz napi 1-2 adagját. Súlyos akut kilökődési epizódok vagy azok az enyhe vagy közepesen súlyos epizódok, amelyek 10 napos kezelés után nem javulnak: napi 1-2 adag takrolimusz plusz 0,5-1 g metilprednizolon 3 napon keresztül. Az elutasító epizód megoldását a fent említett protokoll újraindítása követi. Ha új kilökődési epizód lép fel, az akut epizód kezelése után nem kísérelnek meg további kísérleteket a takrolimusz adagjának csökkentésére. A kilökődést minden esetben májbiopsziával igazolják.
  5. A hepatitis C vírusfertőzésben szenvedő betegeket a fentiek szerint kell kezelni, kivéve, ha alfa-interferon kezelést fontolgatnak. Ebben az esetben napi takrolimusz kerül beadásra.
  6. Minden beteg CMV-profilaxist kap intravénás ganciklovirrel 14 napig, és orális valganciklovirt a transzplantáció után 3 hónapig.
• Mintagyűjtés a vizsgálati időszakban

A rutin diagnosztikai vizsgálatokon kívül minden beiratkozott betegnek a következő eljárásokon kell átesnie:

• A donor lépsejtek mélyhűtése az antidonor immunválasz mérésére.
• HCV vírusterhelés mennyiségi meghatározása a transzplantáció előtt és a transzplantáció utáni 1., 6. és 12. hónapban.
• A transzplantáció után 1 évvel, majd ezt követően évente minden betegnél májbiopsziát végeznek. Ezenkívül a HCV-pozitív betegeknél 3 hónappal a transzplantáció után májbiopsziát vesznek át. Az összes májbiopszia egy részét fagyasztva tárolják a génexpressziós vizsgálatokhoz.
• Az anti-donor és anti-HCV T-sejt immunválaszokat a transzplantáció előtt, valamint a transzplantáció után 6 és 12 hónappal gamma-interferon ELISpot vizsgálattal számszerűsítik.
• A perifériás vér mononukleáris sejtjeit begyűjtik és mélyhűtötték a transzplantáció előtt, 6 és 12 hónappal a transzplantáció után, hogy elvégezzék a génexpressziós és áramlási citometriás vizsgálatokat.
• A recipiens DNS-mintát mélyhűtve tartósítják a DNS-polimorfizmus vizsgálata céljából.