Индукционная терапия с последующей отменой иммуносупрессии при трансплантации печени: сравнительное исследование (ATEGE-LIVER)

Это открытое рандомизированное контролируемое исследование, в котором пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения традиционной иммуносупрессивной терапии или индукционной терапии плюс сниженная доза такролимуса. Все пациенты с трансплантацией, включенные в исследование, будут наблюдаться в течение 12 месяцев и оцениваться в соответствии с подходом «намерение лечить».

• Конкретная цель 1: Определить долю реципиентов печени, у которых использование такролимуса может быть значительно снижено через 1 год после трансплантации. Пациенты будут считаться успешно получающими уменьшенную дозу такролимуса, если этот препарат вводят в виде однократной дозы через день или, самое большее, вводят в виде однократной дозы в день при минимальных уровнях < 5 нг/мл.
• Конкретная цель 2: определить влияние индукционной терапии в сочетании с минимизацией иммуносупрессии на выживаемость трансплантата и пациента.
• Конкретная цель 3. Определить влияние индукционной терапии в сочетании с минимизированной иммуносупрессией на развитие: острого и хронического отторжения аллотрансплантата, рецидива трансплантата, вызванного вирусом гепатита С, оппортунистических инфекций, переломов костей, почечной недостаточности, нейротоксичности, связанной с такролимусом, дислипидемии и артериальной гипертензии.
• Конкретная цель 4: установить, влияет ли индукция АТГ с последующим снижением доз такролимуса на антидонорский иммунный ответ и/или способствует ли развитие зависимых от Т-клеток иммунорегуляторных сетей.

• Стандартный иммуносупрессивный протокол:

  1. Метилпреднизолон в/в 500 мг перед лапаротомией и 500 мг во время реперфузии.
  2. Метилпреднизолон внутривенно по следующей схеме: 1-й день после операции 200 мг, 2-й день 160 мг, 3-й день 120 мг, 4-й день 80 мг, 5-й день 40 мг, а затем 20 мг преднизолона перорально.
  3. Пероральный такролимус каждые 12 часов, начиная с 1-го дня после операции, для достижения минимального уровня препарата между 10 и 15 нг/мл. Эти уровни будут поддерживаться в этом диапазоне в течение первого месяца после трансплантации. Впоследствии уровни такролимуса будут постепенно снижаться следующим образом: 1-3 месяц: 8-15 нг/мл; месяц 4-12: 7-12 нг/мл; после: 5-10 нг/мл.
  4. Прогрессирующая отмена преднизолона между 6 и 9 месяцами после трансплантации.
  5. Лечение эпизодов острого отторжения: в соответствии с нашим общепринятым клиническим протоколом. Необходимо приложить все усилия для гистологического документирования эпизода отторжения. Поэтому по возможности следует избегать эмпирического лечения.

• Протокол индукции:

  1. АТГ-Фрезениус 9 мг/кг перед трансплантацией, которому предшествовало внутривенное введение 500 мг метилпреднизолона. Инфузия АТГ-Ф будет начинаться всякий раз, когда хирург подтвердит пригодность трансплантата, и будет проходить в течение 6 часов.
  2. Пероральный такролимус каждые 12 часов, начиная с 1-го дня после операции, в дозах, необходимых для достижения сквозных уровней препарата от 5 до 12 нг/мл.

  3. Снижение доз такролимуса, начиная через 3 месяца после трансплантации у стабильных пациентов без признаков отторжения трансплантата в течение предшествующих 60 дней, и в соответствии со следующим протоколом:

     • посттрансплантационный месяц 3: 1 доза в день
     • 6-й месяц после трансплантации: 1 доза каждые 48 часов.
     • 9-й месяц после трансплантации: ½ дозы каждые 48 часов.
     • 12-й месяц после трансплантации: оценить возможность полной отмены препарата или установить оптимальную поддерживающую дозу.
  4. Лечение эпизодов острого отторжения: эпизоды острого отторжения легкой и средней степени тяжести: возобновить прием 1–2 суточных доз такролимуса. Тяжелые эпизоды острого отторжения или эпизоды от легких до умеренных, которые не улучшаются после 10 дней лечения: 1-2 дозы такролимуса в день плюс 0,5-1 г метилпреднизолона в течение 3 дней. Разрешение эпизода отторжения будет сопровождаться возобновлением вышеупомянутого протокола. Если имеет место новый эпизод отторжения, после лечения острого эпизода дальнейшие попытки снижения доз такролимуса предприниматься не будут. Во всех случаях отторжение будет подтверждено биопсией печени.
  5. Пациенты, страдающие инфекцией, вызванной вирусом гепатита С, будут лечиться, как указано выше, если не рассматривается лечение альфа-интерфероном. В этом случае ежедневно будет вводиться такролимус.
  6. Все пациенты будут получать профилактику ЦМВ с помощью в/в ганцикловира в течение 14 дней и перорального валганцикловира в течение 3 месяцев после трансплантации.
• Сбор проб в период исследования

В дополнение к рутинным диагностическим тестам, все зарегистрированные пациенты будут проходить следующие процедуры:

• Криоконсервация донорских клеток селезенки для измерения антидонорского иммунного ответа.
• Количественная оценка вирусной нагрузки ВГС до трансплантации и через 1, 6 и 12 месяцев после трансплантации.
• Всем пациентам будет проведена биопсия печени через 1 год после трансплантации и затем ежегодно. Кроме того, через 3 месяца после трансплантации пациентам с положительной реакцией на ВГС будет проведена биопсия печени. Часть всех биоптатов печени будет подвергнута криоконсервации для изучения экспрессии генов.
• Перед трансплантацией, а также через 6 и 12 месяцев после трансплантации с помощью анализа гамма-интерферона ELISpot будет количественно определен иммунный ответ против донора и против ВГС Т-клеток.
• Мононуклеарные клетки периферической крови будут собраны и подвергнуты криоконсервации перед трансплантацией, через 6 месяцев и 12 месяцев после трансплантации для проведения исследований экспрессии генов и проточной цитометрии.
• Образец ДНК реципиента будет подвергнут криоконсервации для проведения исследований полиморфизма ДНК.