Leczenie indukcyjne, po którym następuje wycofanie immunosupresji w przeszczepie wątroby: próba porównawcza (ATEGE-LIVER)

Jest to otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie, w którym pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej konwencjonalne leczenie immunosupresyjne lub leczenie indukcyjne ze zmniejszoną dawką takrolimusu. Wszyscy pacjenci po przeszczepie włączeni do badania będą obserwowani przez 12 miesięcy i oceniani zgodnie z podejściem zgodnym z zamiarem leczenia.

• Cel szczegółowy 1: Określenie odsetka biorców wątroby, u których można znacząco zmniejszyć zużycie takrolimusu po roku od przeszczepu. Pacjentów uważa się za pomyślnie otrzymujących zmniejszoną dawkę takrolimusu, jeśli lek ten jest podawany w pojedynczej dawce co drugi dzień lub co najwyżej w pojedynczej dawce dziennie przy stężeniu minimalnym < 5 ng/ml.
• Cel szczegółowy 2: Określenie wpływu leczenia indukcyjnego oraz zminimalizowanej immunosupresji na przeżycie przeszczepu i pacjenta.
• Cel szczegółowy 3: Określenie wpływu leczenia indukcyjnego oraz zminimalizowanej immunosupresji na rozwój: ostrego i przewlekłego odrzucania alloprzeszczepu, nawrotu przeszczepu wirusa zapalenia wątroby typu C, zakażeń oportunistycznych, złamań kości, niewydolności nerek, neurotoksyczności związanej z takrolimusem, dyslipidemii i nadciśnienia tętniczego.
• Cel szczegółowy 4: Ustalenie, czy zastosowanie indukcji ATG, po której następuje zmniejszenie dawek takrolimusu, w różny sposób wpływa na reakcje immunologiczne skierowane przeciwko dawcy i/lub sprzyja rozwojowi sieci immunoregulacyjnych zależnych od limfocytów T.

• Konwencjonalny protokół immunosupresyjny:

  1. Metyloprednizolon iv 500 mg przed laparotomią i 500 mg w czasie reperfuzji.
  2. Metyloprednizolon iv według następującego schematu: 1. dzień po operacji 200 mg, 2. dzień 160 mg, 3. dzień 120 mg, 4. dzień 80 mg, 5. dzień 40 mg, a następnie 20 mg doustnie prednizonu.
  3. Takrolimus doustny co 12 godzin, począwszy od 1. dnia po operacji, aby osiągnąć minimalne stężenie leku między 10 a 15 ng/ml. Poziomy te utrzymają się w tym zakresie przez pierwszy miesiąc po przeszczepie. Następnie stężenie takrolimusu będzie stopniowo zmniejszane w następujący sposób: miesiąc 1-3: 8-15 ng/ml; miesiąc 4-12: 7-12 ng/ml; później: 5-10 ng/ml.
  4. Postępujące odstawienie prednizonu między 6 a 9 miesiącem po transplantacji.
  5. Leczenie epizodów ostrego odrzucenia: zgodnie z naszym konwencjonalnym protokołem klinicznym. Należy dołożyć wszelkich starań, aby histologicznie udokumentować epizod odrzucenia. Dlatego w miarę możliwości należy unikać leczenia empirycznego.

• Protokół indukcji:

  1. ATG-Fresenius 9mg/kg pretransplantacja, poprzedzona podaniem 500 mg iv metyloprednizolonu. Infuzja ATG-F zostanie rozpoczęta po potwierdzeniu przez chirurga przydatności przeszczepu i potrwa 6 godzin.
  2. Doustny takrolimus co 12 godzin, począwszy od 1. dnia po operacji w dawkach wymaganych do osiągnięcia stężenia leku między 5 a 12 ng/ml

  3. Redukcja dawek takrolimusu, począwszy od 3 miesięcy po przeszczepieniu u stabilnych pacjentów bez cech odrzucenia przeszczepu w ciągu ostatnich 60 dni, zgodnie z następującym protokołem:

     • miesiąc po przeszczepie 3: 1 dawka dziennie
     • miesiąc po przeszczepie 6: 1 dawka co 48 godzin
     • 9 miesiąc po przeszczepie: ½ dawki co 48 godzin
     • 12. miesiąc po przeszczepie: ocenić możliwość całkowitego odstawienia leku lub alternatywnie ustalić optymalną dawkę podtrzymującą.
  4. Leczenie ostrych epizodów odrzucania: łagodne do umiarkowanych epizody ostrego odrzucania: wznowić 1-2 dawki takrolimusu na dobę. Ciężkie ostre epizody odrzucania lub epizody łagodne do umiarkowanych, które nie ustępują po 10 dniach leczenia: 1-2 dawki dobowe takrolimusu plus 0,5-1 g metyloprednizolonu przez 3 dni. Po ustąpieniu epizodu odrzucenia nastąpi wznowienie ww. protokołu. Jeśli wystąpi nowy epizod odrzucania przeszczepu, po leczeniu ostrego epizodu nie będą podejmowane dalsze próby zmniejszania dawek takrolimusu. We wszystkich przypadkach odrzucenie zostanie potwierdzone biopsją wątroby.
  5. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C będą leczeni jak powyżej, chyba że rozważane jest leczenie alfa-interferonem. W takim przypadku codziennie będzie podawany takrolimus.
  6. Wszyscy pacjenci otrzymają profilaktykę CMV z gancyklowirem dożylnym przez 14 dni i doustnym walgancyklowirem do zakończenia 3 miesięcy po przeszczepie.
• Pobieranie próbek w okresie studiów

Oprócz rutynowych badań diagnostycznych wszyscy zapisani pacjenci zostaną poddani następującym procedurom:

• Kriokonserwacja komórek śledziony dawcy w celu pomiaru odpowiedzi immunologicznych skierowanych przeciwko dawcy.
• Kwantyfikacja miana wirusa HCV przed przeszczepem i w 1, 6 i 12 miesiącu po przeszczepie.
• Wszyscy pacjenci zostaną poddani biopsji wątroby 1 rok po przeszczepie, a następnie co rok. Ponadto pacjenci HCV dodatni będą poddani biopsji wątroby 3 miesiące po przeszczepie. Część wszystkich biopsji wątroby zostanie zamrożona do badań ekspresji genów.
• Odpowiedzi immunologiczne skierowane przeciwko dawcom i limfocytom T HCV zostaną określone ilościowo przed przeszczepem oraz 6 i 12 miesięcy po przeszczepie za pomocą testu ELISpot z interferonem gamma.
• Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej zostaną pobrane i poddane kriokonserwacji przed przeszczepem oraz 6 i 12 miesięcy po przeszczepie w celu przeprowadzenia badań ekspresji genów i cytometrii przepływowej.
• Próbka DNA biorcy zostanie zamrożona w celu przeprowadzenia badań polimorfizmu DNA.