Induksjonsbehandling etterfulgt av immunsuppresjonsuttak ved levertransplantasjon: en sammenlignende prøvelse (ATEGE-LIVER)

Dette er en åpen randomisert kontrollert studie der pasienter vil bli randomisert i forhold til 1:1 for å motta konvensjonell immunsuppressiv behandling eller induksjonsbehandling pluss redusert takrolimusdose. Alle transplanterte pasienter som er registrert i studien vil bli fulgt i løpet av 12 måneder og evaluert i henhold til en intensjon-å-behandle-tilnærming.

• Spesifikt mål 1: Å bestemme andelen levermottakere som takrolimusbruk kan reduseres betydelig hos 1 år etter transplantasjon. Pasienter vil bli betraktet som vellykket å få redusert takrolimusregime hvis dette legemidlet gis som en enkeltdose annenhver dag, eller maksimalt administrert som en enkeltdose daglig med bunnnivåer < 5ng/ml.
• Spesifikt mål 2: Å bestemme effekten av induksjonsbehandling pluss minimert immunsuppresjon på transplantat- og pasientoverlevelse.
• Spesifikt mål 3: Å bestemme virkningen av induksjonsbehandling pluss minimert immunsuppresjon på utviklingen av: akutt og kronisk allograftavstøtning, tilbakefall av hepatitt C-virustransplantat, opportunistiske infeksjoner, beinbrudd, nyresvikt, takrolimus-relatert nevrotoksisitet, dyslipidemi og arteriell hypertensjon.
• Spesifikt mål 4: Å fastslå om bruk av ATG-induksjon etterfulgt av reduserte doser takrolimus differensielt påvirker antidonor-immunresponser og/eller fremmer utviklingen av T-celleavhengige immunregulatoriske nettverk.

• Konvensjonell immunsuppressiv protokoll:

  1. Metylprednisolon iv 500 mg før laparotomi, og 500 mg ved reperfusjonstidspunktet.
  2. Metylprednisolon iv i henhold til følgende skjema: postoperativ dag 1 200 mg, dag 2 160 mg, dag 3 120 mg, dag 4 80 mg, dag 5 40 mg, og deretter 20 mg oral prednison.
  3. Oral takrolimus q12h med start på postoperativ dag 1 for å nå bunnnivåer mellom 10 og 15 ng/ml. Disse nivåene vil opprettholdes i dette området i løpet av den første måneden etter transplantasjon. Deretter vil takrolimusnivåene gradvis reduseres som følger: : måned 1-3: 8-15 ng/ml; måned 4-12: 7-12 ng/ml; etterpå: 5-10 ng/ml.
  4. Progressiv prednisonabstinens mellom måned 6 og 9 etter transplantasjon.
  5. Behandling av akutte avstøtningsepisoder: i henhold til vår konvensjonelle kliniske protokoll. All innsats må gjøres for å histologisk dokumentere avvisningsepisoden. Derfor bør empirisk behandling unngås hvis mulig.

• Induksjonsprotokoll:

  1. ATG-Fresenius 9 mg/kg før transplantasjon, etter administrering av 500 mg iv metylprednisolon. Infusjon av ATG-F vil bli startet når kirurgen bekrefter egnetheten til transplantatet, og vil finne sted i løpet av 6 timer.
  2. Oral takrolimus q12h, med start på postoperativ dag 1 med de nødvendige doser for å nå gjennom medikamentnivåer mellom 5 og 12 ng/ml

  3. Reduksjon av takrolimusdoser som starter 3 måneder etter transplantasjon hos stabile pasienter uten tegn på transplantatavstøtning de siste 60 dagene, og i henhold til følgende protokoll:

     • posttransplantasjonsmåned 3: 1 dose per dag
     • posttransplantasjon måned 6: 1 dose hver 48. time
     • posttransplantasjon måned 9: ½ dose hver 48. time
     • posttransplantasjon måned 12: evaluer muligheten for fullstendig medikamentabstinens eller alternativt etablere den optimale vedlikeholdsdosen.
  4. Behandling av akutte avstøtningsepisoder: milde til moderate akutte avstøtningsepisoder: restart 1-2 daglige doser takrolimus. Alvorlige akutte avstøtningsepisoder eller milde til moderate episoder som ikke forbedres etter 10 dagers behandling: 1-2 daglige doser takrolimus pluss metylprednisolon 0,5-1 g i 3 dager. Løsning av avvisningsepisoden vil bli fulgt av gjenopptakelse av protokollen ovenfor. Dersom en ny avstøtningsepisode finner sted, etter behandling av den akutte episoden vil det ikke bli forsøkt ytterligere forsøk på å redusere takrolimusdosene. I alle tilfeller vil avvisning bli bekreftet ved leverbiopsi.
  5. Pasienter som lider av hepatitt C-virusinfeksjon vil bli behandlet som ovenfor, med mindre alfa-interferonbehandling vurderes. I dette tilfellet vil daglig takrolimus bli administrert.
  6. Alle pasienter vil motta CMV-profylakse med iv ganciklovir i 14 dager og oral valganciklovir for å fullføre 3 måneder etter transplantasjon.
• Prøveinnsamling i løpet av studietiden

I tillegg til rutinemessige diagnostiske tester, vil alle påmeldte pasienter gjennomgå følgende prosedyrer:

• Kryokonservering av donormiltceller for å måle antidonorimmunresponser.
• Kvantifisering av HCV viral belastning før transplantasjon og etter transplantasjon måned 1, 6 og 12.
• Alle pasienter vil gjennomgå leverbiopsi 1 år etter transplantasjon og årlig deretter. I tillegg vil HCV-positive pasienter gjennomgå leverbiopsi 3 måneder etter transplantasjon. En del av alle leverbiopsier vil bli kryokonservert for genekspresjonsstudier.
• Antidonor- og anti-HCV T-celle-immunresponser vil kvantifiseres før transplantasjon, og 6 og 12 måneder etter transplantasjon ved gamma-interferon ELISpot-analyse.
• Perifere mononukleære blodceller vil bli høstet og kryokonservert før transplantasjon, 6 måneder og 12 måneder etter transplantasjon for å utføre genekspresjon og flowcytometristudier.
• En prøve av mottaker-DNA vil bli kryokonservert for å utføre DNA-polymorfismestudier.