Tratamento de indução seguido de retirada da imunossupressão no transplante de fígado: um estudo comparativo (ATEGE-LIVER)

Este é um estudo controlado randomizado aberto no qual os pacientes serão randomizados de acordo com uma proporção de 1:1 para receber tratamento imunossupressor convencional ou tratamento de indução mais dosagem reduzida de tacrolimus. Todos os pacientes transplantados incluídos no estudo serão acompanhados durante 12 meses e avaliados de acordo com uma abordagem de intenção de tratar.

• Objetivo Específico 1: Determinar a proporção de receptores de fígado nos quais o uso de tacrolimus pode ser significativamente reduzido 1 ano após o transplante. Os pacientes serão considerados como recebendo com sucesso um regime de tacrolimus reduzido se este medicamento for administrado em dose única em dias alternados ou, no máximo, administrado em dose única diária com níveis mínimos < 5 ng/mL.
• Objetivo Específico 2: Determinar o efeito do tratamento de indução mais a imunossupressão minimizada na sobrevida do enxerto e do paciente.
• Objetivo Específico 3: Determinar o impacto do tratamento de indução mais imunossupressão minimizada no desenvolvimento de: rejeição aguda e crônica do enxerto, recorrência do enxerto pelo vírus da hepatite C, infecções oportunistas, fraturas ósseas, insuficiência renal, neurotoxicidade relacionada ao tacrolimus, dislipidemia e hipertensão arterial.
• Objetivo Específico 4: Estabelecer se o uso da indução de ATG seguida de doses reduzidas de tacrolimus afeta diferencialmente as respostas imunes anti-doador e/ou promove o desenvolvimento de redes imunorreguladoras dependentes de células T.

• Protocolo imunossupressor convencional:

  1. Metilprednisolona 500 mg iv antes da laparotomia e 500 mg no momento da reperfusão.
  2. Metilprednisolona iv de acordo com o seguinte cronograma: dia 1 200 mg pós-operatório, dia 2 160 mg, dia 3 120 mg, dia 4 80 mg, dia 5 40 mg e, posteriormente, 20 mg de prednisona oral.
  3. Tacrolimus oral a cada 12h, começando no 1º dia de pós-operatório para atingir níveis mínimos de droga entre 10 e 15 ng/mL. Esses níveis serão mantidos nessa faixa durante o primeiro mês após o transplante. Subsequentemente, os níveis de tacrolimus serão gradualmente reduzidos da seguinte forma: mês 1-3: 8-15 ng/ml; mês 4-12: 7-12 ng/ml; depois: 5-10 ng/ml.
  4. Retirada progressiva de prednisona entre 6 e 9 meses após o transplante.
  5. Tratamento de episódios agudos de rejeição: de acordo com nosso protocolo clínico convencional. Todos os esforços devem ser feitos para documentar histologicamente o episódio de rejeição. Portanto, o tratamento empírico deve ser evitado, se possível.

• Protocolo de indução:

  1. ATG-Fresenius 9mg/kg pré-transplante, precedido pela administração de 500 mg iv de metilprednisolona. A infusão de ATG-F será iniciada sempre que o cirurgião confirmar a idoneidade do enxerto, e terá duração de 6 horas.
  2. Tacrolimus oral a cada 12h, iniciando no 1º dia de pós-operatório nas dosagens necessárias para atingir níveis de droga entre 5 e 12 ng/mL

  3. Redução das dosagens de tacrolimus a partir de 3 meses após o transplante em pacientes estáveis ​​e sem evidências de rejeição do enxerto nos últimos 60 dias, e de acordo com o seguinte protocolo:

     • mês pós-transplante 3: 1 dose por dia
     • mês pós-transplante 6: 1 dose a cada 48 horas
     • mês pós-transplante 9: ½ dose a cada 48 horas
     • 12º mês pós-transplante: avaliar a possibilidade de retirada completa do medicamento ou, alternativamente, estabelecer a dose ideal de manutenção.
  4. Tratamento de episódios de rejeição aguda: episódios de rejeição aguda ligeiros a moderados: reiniciar 1-2 doses diárias de tacrolímus. Episódios de rejeição aguda grave ou episódios leves a moderados que não melhoram após 10 dias de tratamento: 1-2 doses diárias de tacrolimus mais metilprednisolona 0,5-1 g por 3 dias. A resolução do episódio de rejeição será seguida da retomada do protocolo acima mencionado. Se ocorrer um novo episódio de rejeição, após o tratamento do episódio agudo, nenhuma outra tentativa de reduzir as dosagens de tacrolimus será feita. Em todos os casos, a rejeição será confirmada por biópsia hepática.
  5. Os pacientes que sofrem de infecção pelo vírus da hepatite C serão tratados como acima, a menos que o tratamento com alfa-interferon seja considerado. Neste caso, será administrado tacrolimo diariamente.
  6. Todos os pacientes receberão profilaxia para CMV com ganciclovir iv por 14 dias e valganciclovir oral para completar 3 meses após o transplante.
• Coleta de amostra durante o período do estudo

Além dos testes diagnósticos de rotina, todos os pacientes inscritos serão submetidos aos seguintes procedimentos:

• Criopreservação de células de baço de doadores para medir respostas imunes anti-doadores.
• Quantificação da carga viral do VHC pré-transplante e nos meses 1, 6 e 12 pós-transplante.
• Todos os pacientes serão submetidos a biópsia hepática 1 ano após o transplante e anualmente a partir de então. Além disso, os pacientes HCV positivos serão submetidos a biópsia hepática 3 meses após o transplante. Uma parte de todas as biópsias hepáticas será criopreservada para estudos de expressão gênica.
• As respostas imunes de células T anti-doador e anti-HCV serão quantificadas antes do transplante e 6 e 12 meses após o transplante pelo ensaio ELISpot de gama-interferon.
• Células mononucleares de sangue periférico serão colhidas e criopreservadas antes do transplante, 6 meses e 12 meses após o transplante para realização de estudos de expressão gênica e citometria de fluxo.
• Uma amostra de DNA receptor será criopreservada para realização de estudos de polimorfismo de DNA.