Induktionsbehandlung mit anschließendem Entzug der Immunsuppression bei Lebertransplantation: Eine Vergleichsstudie (ATEGE-LIVER)

Hierbei handelt es sich um eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie, in der Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert einer konventionellen immunsuppressiven Behandlung oder einer Induktionsbehandlung plus reduzierter Tacrolimus-Dosierung zugewiesen werden. Alle in die Studie aufgenommenen transplantierten Patienten werden 12 Monate lang beobachtet und nach einem Intention-to-Treat-Ansatz bewertet.

• Spezifisches Ziel 1: Ermittlung des Anteils der Leberempfänger, bei denen der Tacrolimus-Einsatz 1 Jahr nach der Transplantation deutlich reduziert werden kann. Bei Patienten, die eine reduzierte Tacrolimus-Therapie erfolgreich erhalten, wird davon ausgegangen, dass sie alle zwei Tage als Einzeldosis oder höchstens als Einzeldosis täglich mit Talspiegeln < 5 ng/ml verabreicht werden.
• Spezifisches Ziel 2: Bestimmung der Wirkung einer Induktionsbehandlung plus minimierter Immunsuppression auf das Transplantat- und Patientenüberleben.
• Spezifisches Ziel 3: Bestimmung der Auswirkungen einer Induktionsbehandlung plus minimierter Immunsuppression auf die Entwicklung von: akuter und chronischer Abstoßung von Allotransplantaten, Wiederauftreten von Hepatitis-C-Virus-Transplantaten, opportunistischen Infektionen, Knochenbrüchen, Nierenversagen, Tacrolimus-bedingter Neurotoxizität, Dyslipidämie und arterieller Hypertonie.
• Spezifisches Ziel 4: Feststellung, ob die Verwendung einer ATG-Induktion, gefolgt von reduzierten Tacrolimus-Dosen, die Anti-Spender-Immunantworten unterschiedlich beeinflusst und/oder die Entwicklung von T-Zell-abhängigen immunregulatorischen Netzwerken fördert.

• Konventionelles immunsuppressives Protokoll:

  1. Methylprednisolon iv 500 mg vor der Laparotomie und 500 mg zum Zeitpunkt der Reperfusion.
  2. Methylprednisolon iv nach folgendem Schema: postoperativer Tag 1 200 mg, Tag 2 160 mg, Tag 3 120 mg, Tag 4 80 mg, Tag 5 40 mg und danach 20 mg orales Prednison.
  3. Orales Tacrolimus alle 12 Stunden, beginnend am ersten postoperativen Tag, um Talspiegel zwischen 10 und 15 ng/ml zu erreichen. Diese Werte werden im ersten Monat nach der Transplantation in diesem Bereich gehalten. Anschließend werden die Tacrolimus-Spiegel schrittweise wie folgt gesenkt: Monat 1–3: 8–15 ng/ml; Monat 4–12: ​​7–12 ng/ml; danach: 5-10 ng/ml.
  4. Progressiver Prednison-Entzug zwischen dem 6. und 9. Monat nach der Transplantation.
  5. Behandlung akuter Abstoßungsepisoden: gemäß unserem konventionellen klinischen Protokoll. Es müssen alle Anstrengungen unternommen werden, um die Abstoßungsepisode histologisch zu dokumentieren. Daher sollte eine empirische Behandlung nach Möglichkeit vermieden werden.

• Einleitungsprotokoll:

  1. ATG-Fresenius 9 mg/kg vor der Transplantation, gefolgt von der Verabreichung von 500 mg iv Methylprednisolon. Die Infusion von ATG-F wird begonnen, sobald der Chirurg die Eignung des Transplantats bestätigt, und erfolgt über einen Zeitraum von 6 Stunden.
  2. Orales Tacrolimus alle 12 Stunden, beginnend am ersten postoperativen Tag in den erforderlichen Dosierungen, um durchgehende Wirkstoffspiegel zwischen 5 und 12 ng/ml zu erreichen

  3. Reduzierung der Tacrolimus-Dosierung ab 3 Monaten nach der Transplantation bei stabilen Patienten ohne Anzeichen einer Transplantatabstoßung in den letzten 60 Tagen und gemäß dem folgenden Protokoll:

     • Monat 3 nach der Transplantation: 1 Dosis pro Tag
     • 6. Monat nach der Transplantation: 1 Dosis alle 48 Stunden
     • Monat 9 nach der Transplantation: ½ Dosis alle 48 Stunden
     • Monat 12 nach der Transplantation: Bewerten Sie die Möglichkeit eines vollständigen Medikamentenentzugs oder ermitteln Sie alternativ die optimale Erhaltungsdosis.
  4. Behandlung akuter Abstoßungsepisoden: Leichte bis mittelschwere akute Abstoßungsepisoden: Wiederaufnahme der Behandlung mit 1–2 täglichen Dosen Tacrolimus. Schwere akute Abstoßungsreaktionen oder leichte bis mittelschwere Episoden, die sich nach 10-tägiger Behandlung nicht bessern: 1–2 Tagesdosen Tacrolimus plus 0,5–1 g Methylprednisolon für 3 Tage. Nach der Lösung der Ablehnungsepisode wird das oben genannte Protokoll wieder aufgenommen. Tritt eine neue Abstoßungsepisode auf, werden nach der Behandlung der akuten Episode keine weiteren Versuche unternommen, die Tacrolimus-Dosierung zu reduzieren. In allen Fällen wird die Abstoßung durch eine Leberbiopsie bestätigt.
  5. Patienten, die an einer Hepatitis-C-Virusinfektion leiden, werden wie oben beschrieben behandelt, es sei denn, eine Behandlung mit Alpha-Interferon wird in Betracht gezogen. In diesem Fall wird täglich Tacrolimus verabreicht.
  6. Alle Patienten erhalten eine CMV-Prophylaxe mit iv Ganciclovir für 14 Tage und oralem Valganciclovir bis zum Abschluss 3 Monate nach der Transplantation.
• Probenentnahme während des Studienzeitraums

Zusätzlich zu den routinemäßigen Diagnosetests werden alle eingeschlossenen Patienten den folgenden Verfahren unterzogen:

• Kryokonservierung von Spendermilzzellen zur Messung der Anti-Spender-Immunantwort.
• Quantifizierung der HCV-Viruslast vor der Transplantation und in den Monaten 1, 6 und 12 nach der Transplantation.
• Alle Patienten werden 1 Jahr nach der Transplantation und danach jährlich einer Leberbiopsie unterzogen. Darüber hinaus wird bei HCV-positiven Patienten 3 Monate nach der Transplantation eine Leberbiopsie durchgeführt. Ein Teil aller Leberbiopsien wird für Genexpressionsstudien kryokonserviert.
• Anti-Spender- und Anti-HCV-T-Zell-Immunantworten werden vor der Transplantation sowie 6 und 12 Monate nach der Transplantation mittels Gamma-Interferon-ELISpot-Assay quantifiziert.
• Mononukleäre Zellen des peripheren Blutes werden vor der Transplantation, 6 Monate und 12 Monate nach der Transplantation, entnommen und kryokonserviert, um Genexpressions- und Durchflusszytometriestudien durchzuführen.
• Eine Probe der Empfänger-DNA wird kryokonserviert, um DNA-Polymorphismusstudien durchzuführen.