Induktionsbehandling följt av immunsuppressionsabstinens vid levertransplantation: en jämförande studie (ATEGE-LIVER)

Detta är en öppen randomiserad kontrollerad studie där patienter kommer att randomiseras enligt ett förhållande 1:1 för att få konventionell immunsuppressiv behandling eller induktionsbehandling plus reducerad takrolimusdos. Alla transplanterade patienter som ingår i studien kommer att följas under 12 månader och utvärderas enligt en intention-to-treat-metod.

• Specifikt mål 1: Att bestämma andelen levermottagare hos vilka takrolimusanvändningen kan minskas avsevärt 1 år efter transplantationen. Patienter kommer att anses framgångsrikt få en reducerad takrolimusregim om detta läkemedel ges som engångsdos varannan dag, eller högst administrerat som en engångsdos dagligen med dalvärden < 5 ng/ml.
• Specifikt mål 2: Att bestämma effekten av induktionsbehandling plus minimerad immunsuppression på transplantat och patientöverlevnad.
• Specifikt mål 3: Att bestämma effekten av induktionsbehandling plus minimerad immunsuppression på utvecklingen av: akut och kronisk allotransplantatavstötning, återfall av hepatit C-virustransplantat, opportunistiska infektioner, benfrakturer, njursvikt, takrolimusrelaterad neurotoxicitet, dyslipidemi och arteriell hypertoni.
• Specifikt mål 4: Att fastställa huruvida användningen av ATG-induktion följt av reducerade doser av takrolimus differentiellt påverkar antidonatorns immunsvar och/eller främjar utvecklingen av T-cellsberoende immunregulatoriska nätverk.

• Konventionellt immunsuppressivt protokoll:

  1. Metylprednisolon iv 500 mg före laparotomi och 500 mg vid tidpunkten för reperfusion.
  2. Metylprednisolon iv enligt följande schema: postoperativ dag 1 200 mg, dag 2 160 mg, dag 3 120 mg, dag 4 80 mg, dag 5 40 mg, och därefter 20 mg oral prednison.
  3. Oral takrolimus q12h med start på postoperativ dag 1 för att nå dalvärden för läkemedel mellan 10 och 15 ng/ml. Dessa nivåer kommer att bibehållas inom detta intervall under den första månaden efter transplantationen. Därefter kommer takrolimusnivåerna att minska gradvis enligt följande: : månad 1-3: 8-15 ng/ml; månad 4-12: 7-12 ng/ml; efteråt: 5-10 ng/ml.
  4. Progressiv prednisonabstinens mellan månad 6 och 9 efter transplantation.
  5. Behandling av akuta avstötningsepisoder: enligt vårt konventionella kliniska protokoll. Alla ansträngningar måste göras för att histologiskt dokumentera avstötningsepisoden. Därför bör empirisk behandling undvikas om möjligt.

• Induktionsprotokoll:

  1. ATG-Fresenius 9 mg/kg före transplantation, föregås av administrering av 500 mg iv metylprednisolon. Infusion av ATG-F kommer att påbörjas närhelst kirurgen bekräftar transplantatets lämplighet och kommer att ske under 6 timmar.
  2. Oral takrolimus q12h, med start på postoperativ dag 1 vid de doser som krävs för att nå genomgående läkemedelsnivåer mellan 5 och 12 ng/ml

  3. Reduktion av takrolimusdoser med början 3 månader efter transplantation hos stabila patienter utan tecken på transplantatavstötning under de föregående 60 dagarna och enligt följande protokoll:

     • posttransplantation månad 3: 1 dos per dag
     • posttransplantation månad 6: 1 dos var 48:e timme
     • posttransplantation månad 9: ½ dos var 48:e timme
     • posttransplantation månad 12: utvärdera möjligheten till fullständigt läkemedelsuttag eller alternativt fastställa den optimala underhållsdosen.
  4. Behandling av akuta avstötningsepisoder: milda till måttliga akuta avstötningsepisoder: återuppta 1-2 dagliga doser takrolimus. Allvarliga akuta avstötningsepisoder eller de milda till måttliga episoder som inte förbättras efter 10 dagars behandling: 1-2 dagliga doser takrolimus plus metylprednisolon 0,5-1 g under 3 dagar. Upplösning av avvisningsepisoden kommer att följas av ett återupptagande av ovan nämnda protokoll. Om en ny avstötningsepisod äger rum efter behandling av den akuta episoden kommer inga ytterligare försök att minska takrolimusdoserna att göras. I alla fall kommer avstötning att bekräftas genom leverbiopsi.
  5. Patienter som lider av hepatit C-virusinfektion kommer att behandlas enligt ovan, såvida inte alfa-interferonbehandling övervägs. I detta fall kommer daglig takrolimus att administreras.
  6. Alla patienter kommer att få CMV-profylax med iv ganciklovir i 14 dagar och oral valganciklovir för att slutföra 3 månader efter transplantationen.
• Provtagning under studietiden

Förutom rutinmässiga diagnostiska tester kommer alla inskrivna patienter att genomgå följande procedurer:

• Kryokonservering av donatormjältceller för att mäta antidonatorimmunsvar.
• Kvantifiering av HCV viral load före transplantation och efter transplantation månaderna 1, 6 och 12.
• Alla patienter kommer att genomgå leverbiopsi 1 år efter transplantationen och årligen därefter. Dessutom kommer HCV-positiva patienter att genomgå leverbiopsi 3 månader efter transplantationen. En del av alla leverbiopsier kommer att kryokonserveras för genuttrycksstudier.
• Antidonator- och anti-HCV T-cellsimmunsvar kommer att kvantifieras före transplantation och 6 och 12 månader efter transplantation med gamma-interferon ELISpot-analys.
• Mononukleära celler från perifert blod kommer att skördas och kryokonserveras före transplantation, 6 månader och 12 månader efter transplantation för att utföra studier av genuttryck och flödescytometri.
• Ett prov av mottagar-DNA kommer att kryokonserveras för att utföra DNA-polymorfismstudier.