Inductiebehandeling gevolgd door terugtrekking van immunosuppressie bij levertransplantatie: een vergelijkende studie (ATEGE-LIVER)

Dit is een open-label gerandomiseerde, gecontroleerde studie waarin patiënten worden gerandomiseerd volgens een verhouding van 1:1 om conventionele immunosuppressieve behandeling of inductiebehandeling plus verlaagde tacrolimusdosering te krijgen. Alle getransplanteerde patiënten die deelnemen aan de studie zullen gedurende 12 maanden worden gevolgd en geëvalueerd volgens een intention-to-treat-benadering.

• Specifiek doel 1: Vaststellen bij welk deel van de leverontvangers het gebruik van tacrolimus significant kan worden verminderd 1 jaar na transplantatie. Van patiënten wordt aangenomen dat ze met succes een gereduceerd tacrolimusregime ondergaan als dit geneesmiddel om de dag als een enkele dosis wordt gegeven, of maximaal als een enkele dosis per dag met dalspiegels < 5ng/ml.
• Specifiek doel 2: Vaststellen van het effect van inductiebehandeling plus minimale immunosuppressie op de overleving van transplantaat en patiënt.
• Specifiek doel 3: Het bepalen van de impact van inductiebehandeling plus minimale immunosuppressie op de ontwikkeling van: acute en chronische transplantaatafstoting, recidief van hepatitis C-virustransplantaat, opportunistische infecties, botbreuken, nierfalen, tacrolimus-gerelateerde neurotoxiciteit, dyslipidemie en arteriële hypertensie.
• Specifiek doel 4: Vaststellen of het gebruik van ATG-inductie gevolgd door verlaagde doses tacrolimus een differentiële invloed heeft op anti-donor immuunresponsen en/of de ontwikkeling van T-cel-afhankelijke immunoregulerende netwerken bevordert.

• Conventioneel immunosuppressief protocol:

  1. Methylprednisolon iv 500 mg vóór laparotomie en 500 mg op het moment van reperfusie.
  2. Methylprednisolon iv volgens het volgende schema: postoperatief dag 1 200 mg, dag 2 160 mg, dag 3 120 mg, dag 4 80 mg, dag 5 40 mg en daarna 20 mg oraal prednison.
  3. Orale tacrolimus om de 12 uur vanaf postoperatieve dag 1 om dalspiegels tussen 10 en 15 ng/ml te bereiken. Deze niveaus zullen gedurende de eerste maand na transplantatie binnen dit bereik worden gehouden. Vervolgens worden de tacrolimusspiegels als volgt geleidelijk verlaagd: : maand 1-3: 8-15 ng/ml; maand 4-12: 7-12 ng/ml; daarna: 5-10 ng/ml.
  4. Progressieve ontwenning van prednison tussen maand 6 en 9 na transplantatie.
  5. Behandeling van episodes van acute afstoting: volgens ons conventionele klinische protocol. Alles moet in het werk worden gesteld om de afstotingsepisode histologisch te documenteren. Daarom moet empirische behandeling indien mogelijk worden vermeden.

• Inductieprotocol:

  1. ATG-Fresenius 9 mg/kg pre-transplantatie, voorafgegaan door toediening van 500 mg iv methylprednisolon. Infusie van ATG-F zal worden gestart wanneer de chirurg de geschiktheid van het transplantaat bevestigt, en zal gedurende 6 uur plaatsvinden.
  2. Orale tacrolimus om de 12 uur, beginnend op postoperatieve dag 1 met de vereiste doseringen om een ​​geneesmiddelspiegel tussen 5 en 12 ng/ml te bereiken

  3. Verlaging van de tacrolimusdosering vanaf 3 maanden na transplantatie bij stabiele patiënten zonder tekenen van transplantaatafstoting in de voorgaande 60 dagen, en volgens het volgende protocol:

     • posttransplantatie maand 3: 1 dosis per dag
     • posttransplantatie maand 6: 1 dosis elke 48 uur
     • posttransplantatie maand 9: ½ dosis elke 48 uur
     • posttransplantatie maand 12: evalueer de mogelijkheid van volledige stopzetting van het geneesmiddel of bepaal als alternatief de optimale onderhoudsdosis.
  4. Behandeling van acute afstotingsepisodes: lichte tot matige acute afstotingsepisodes: hervat 1-2 dagelijkse doses tacrolimus. Ernstige acute afstotingsepisodes of milde tot matige episodes die niet verbeteren na 10 dagen behandeling: 1-2 dagelijkse doses tacrolimus plus methylprednisolon 0,5-1 g gedurende 3 dagen. Nadat de afwijzingsepisode is opgelost, wordt het bovengenoemde protocol hervat. Als zich een nieuwe afstotingsepisode voordoet, zullen na de behandeling van de acute episode geen verdere pogingen ondernomen worden om de dosering van tacrolimus te verlagen. In alle gevallen wordt de afstoting bevestigd door een leverbiopsie.
  5. Patiënten die lijden aan een hepatitis C-virusinfectie zullen worden behandeld zoals hierboven beschreven, tenzij behandeling met alfa-interferon wordt overwogen. In dit geval wordt dagelijks tacrolimus toegediend.
  6. Alle patiënten krijgen CMV-profylaxe met iv ganciclovir gedurende 14 dagen en oraal valganciclovir tot 3 maanden na de transplantatie.
• Monsterverzameling tijdens de studieperiode

Naast routinematige diagnostische tests ondergaan alle ingeschreven patiënten de volgende procedures:

• Cryopreservatie van donormiltcellen om anti-donor immuunresponsen te meten.
• HCV viral load kwantificering pre-transplantatie en na transplantatie maanden 1, 6 en 12.
• Alle patiënten ondergaan 1 jaar na transplantatie en daarna jaarlijks een leverbiopsie. Bovendien zullen HCV-positieve patiënten 3 maanden na transplantatie een leverbiopsie ondergaan. Een deel van alle leverbiopten zal worden ingevroren voor genexpressiestudies.
• Anti-donor en anti-HCV T-cel immuunresponsen zullen worden gekwantificeerd vóór transplantatie en 6 en 12 maanden na transplantatie door gamma-interferon ELISpot assay.
• Perifere mononucleaire bloedcellen zullen worden geoogst en gecryopreserveerd vóór transplantatie, 6 maanden en 12 maanden na transplantatie om genexpressie- en flowcytometriestudies uit te voeren.
• Een monster van het ontvangende DNA zal worden gecryopreserveerd om DNA-polymorfismeonderzoeken uit te voeren.