Traitement d'induction suivi d'un retrait de l'immunosuppression lors d'une transplantation hépatique : un essai comparatif (ATEGE-LIVER)

Il s'agit d'une étude contrôlée randomisée en ouvert dans laquelle les patients seront randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir un traitement immunosuppresseur conventionnel ou un traitement d'induction plus une dose réduite de tacrolimus. Tous les patients transplantés inclus dans l'étude seront suivis pendant 12 mois et évalués selon une approche en intention de traiter.

• Objectif spécifique 1 : Déterminer la proportion de receveurs hépatiques chez qui l'utilisation du tacrolimus peut être significativement réduite 1 an après la transplantation. Les patients seront considérés comme recevant avec succès un régime réduit de tacrolimus si ce médicament est administré en une seule dose tous les deux jours, ou au plus administré en une seule dose par jour avec des concentrations résiduelles < 5 ng/mL.
• Objectif spécifique 2 : Déterminer l'effet du traitement d'induction plus une immunosuppression minimisée sur la survie du greffon et du patient.
• Objectif spécifique 3 : Déterminer l'impact du traitement d'induction associé à une immunosuppression minimisée sur le développement : du rejet aigu et chronique de l'allogreffe, de la récidive du virus de l'hépatite C, des infections opportunistes, des fractures osseuses, de l'insuffisance rénale, de la neurotoxicité liée au tacrolimus, de la dyslipidémie et de l'hypertension artérielle.
• Objectif spécifique 4 : Établir si l'utilisation de l'induction d'ATG suivie de doses réduites de tacrolimus affecte différemment les réponses immunitaires anti-donneur et/ou favorise le développement de réseaux immunorégulateurs dépendants des lymphocytes T.

• Protocole immunosuppresseur classique :

  1. Méthylprednisolone iv 500 mg avant laparotomie et 500 mg au moment de la reperfusion.
  2. Méthylprednisolone iv selon le schéma suivant : jour 1 postopératoire 200 mg, jour 2 160 mg, jour 3 120 mg, jour 4 80 mg, jour 5 40 mg, puis 20 mg de prednisone par voie orale.
  3. Tacrolimus oral toutes les 12 h à partir du 1er jour postopératoire afin d'atteindre des concentrations minimales de médicament comprises entre 10 et 15 ng/mL. Ces niveaux seront maintenus dans cette gamme pendant le premier mois après la transplantation. Par la suite, les taux de tacrolimus seront progressivement réduits comme suit : : mois 1-3 : 8-15 ng/ml ; mois 4-12 : 7-12 ng/ml ; ensuite : 5-10 ng/ml.
  4. Sevrage progressif de la prednisone entre le 6e et le 9e mois après la greffe.
  5. Traitement des épisodes de rejet aigu : selon notre protocole clinique conventionnel. Tous les efforts doivent être faits pour documenter histologiquement l'épisode de rejet. Par conséquent, le traitement empirique doit être évité si possible.

• Protocole d'initiation :

  1. ATG-Fresenius 9 mg/kg avant la transplantation, précédé de l'administration de 500 mg iv de méthylprednisolone. La perfusion d'ATG-F sera démarrée dès que le chirurgien confirmera l'adéquation de la greffe, et se déroulera pendant 6 heures.
  2. Tacrolimus oral toutes les 12 h, à partir du 1er jour postopératoire aux doses requises pour atteindre des niveaux de médicament compris entre 5 et 12 ng/mL

  3. Réduction des posologies de tacrolimus à partir de 3 mois après la greffe chez les patients stables sans signe de rejet de greffe dans les 60 jours précédents, et selon le protocole suivant :

     • 3 mois après la greffe : 1 dose par jour
     • 6 mois après la greffe : 1 dose toutes les 48 heures
     • 9 mois après la greffe : ½ dose toutes les 48 heures
     • 12 mois post-transplantation : évaluer la possibilité d'un sevrage complet du médicament ou bien établir la dose d'entretien optimale.
  4. Traitement des épisodes de rejet aigu : épisodes de rejet aigu léger à modéré : recommencer 1 à 2 doses quotidiennes de tacrolimus. Épisodes de rejet aigu sévère ou épisodes légers à modérés qui ne s'améliorent pas après 10 jours de traitement : 1 à 2 doses quotidiennes de tacrolimus plus 0,5 à 1 g de méthylprednisolone pendant 3 jours. La résolution de l'épisode de rejet sera suivie de la reprise du protocole mentionné ci-dessus. Si un nouvel épisode de rejet survient, après le traitement de l'épisode aigu, aucune autre tentative de réduction des doses de tacrolimus ne sera tentée. Dans tous les cas, le rejet sera confirmé par une biopsie hépatique.
  5. Les patients souffrant d'une infection par le virus de l'hépatite C seront traités comme ci-dessus, sauf si un traitement par interféron alpha est envisagé. Dans ce cas, du tacrolimus quotidien sera administré.
  6. Tous les patients recevront une prophylaxie CMV avec du ganciclovir iv pendant 14 jours et du valganciclovir oral jusqu'à 3 mois après la transplantation.
• Prélèvement d'échantillons pendant la période d'étude

En plus des tests de diagnostic de routine, tous les patients inscrits subiront les procédures suivantes :

• Cryoconservation des cellules spléniques du donneur pour mesurer les réponses immunitaires anti-donneur.
• Quantification de la charge virale du VHC avant la transplantation et aux mois 1, 6 et 12 après la transplantation.
• Tous les patients subiront une biopsie hépatique 1 an après la transplantation et annuellement par la suite. De plus, les patients VHC positifs subiront une biopsie du foie 3 mois après la transplantation. Une partie de toutes les biopsies hépatiques sera cryoconservée pour des études d'expression génique.
• Les réponses immunitaires des cellules T anti-donneur et anti-VHC seront quantifiées avant la transplantation, et 6 et 12 mois après la transplantation par le test ELISpot à l'interféron gamma.
• Les cellules mononucléaires du sang périphérique seront récoltées et cryoconservées avant la transplantation, 6 mois et 12 mois après la transplantation pour effectuer des études d'expression génique et de cytométrie en flux.
• Un échantillon d'ADN receveur sera cryoconservé pour effectuer des études de polymorphisme de l'ADN.