Trattamento di induzione seguito da sospensione dell'immunosoppressione nel trapianto di fegato: una prova comparativa (ATEGE-LIVER)

Questo è uno studio controllato randomizzato in aperto in cui i pazienti saranno randomizzati secondo un rapporto 1:1 per ricevere un trattamento immunosoppressivo convenzionale o un trattamento di induzione più un dosaggio ridotto di tacrolimus. Tutti i pazienti trapiantati arruolati nello studio saranno seguiti per 12 mesi e valutati secondo un approccio intent-to-treat.

• Obiettivo specifico 1: Determinare la percentuale di riceventi di fegato in cui l'uso di tacrolimus può essere significativamente ridotto 1 anno dopo il trapianto. I pazienti saranno considerati ricevere con successo un regime ridotto di tacrolimus se questo farmaco viene somministrato in dose singola a giorni alterni, o al massimo somministrato in dose singola giornaliera con livelli minimi < 5 ng/mL.
• Obiettivo specifico 2: Determinare l'effetto del trattamento di induzione più l'immunosoppressione ridotta al minimo sulla sopravvivenza del trapianto e del paziente.
• Obiettivo specifico 3: Determinare l'impatto del trattamento di induzione più un'immunosoppressione ridotta al minimo sullo sviluppo di: rigetto acuto e cronico del trapianto, recidiva del trapianto del virus dell'epatite C, infezioni opportunistiche, fratture ossee, insufficienza renale, neurotossicità correlata al tacrolimus, dislipidemia e ipertensione arteriosa.
• Obiettivo specifico 4: stabilire se l'uso dell'induzione di ATG seguito da dosi ridotte di tacrolimus influenzi in modo differenziato le risposte immunitarie anti-donatore e/o promuova lo sviluppo di reti immunoregolatorie dipendenti dalle cellule T.

• Protocollo immunosoppressivo convenzionale:

  1. Metilprednisolone iv 500 mg prima della laparotomia e 500 mg al momento della riperfusione.
  2. Metilprednisolone iv secondo il seguente programma: giorno postoperatorio 1 200 mg, giorno 2 160 mg, giorno 3 120 mg, giorno 4 80 mg, giorno 5 40 mg e successivamente 20 mg di prednisone orale.
  3. Tacrolimus orale ogni 12 ore a partire dal primo giorno postoperatorio per raggiungere livelli minimi di farmaco compresi tra 10 e 15 ng/mL. Questi livelli saranno mantenuti in questo intervallo durante il primo mese dopo il trapianto. Successivamente, i livelli di tacrolimus verranno gradualmente ridotti come segue: : mese 1-3: 8-15 ng/ml; mese 4-12: 7-12 ng/ml; successivamente: 5-10 ng/ml.
  4. Sospensione progressiva del prednisone tra il 6° e il 9° mese dopo il trapianto.
  5. Trattamento degli episodi di rigetto acuto: secondo il nostro protocollo clinico convenzionale. Tutti gli sforzi devono essere fatti per documentare istologicamente l'episodio di rigetto. Pertanto, il trattamento empirico dovrebbe essere evitato se possibile.

• Protocollo di induzione:

  1. ATG-Fresenius 9mg/kg pre-trapianto, preceduto dalla somministrazione di 500 mg ev di metilprednisolone. L'infusione di ATG-F verrà iniziata ogni volta che il chirurgo confermerà l'idoneità dell'innesto e avverrà per 6 ore.
  2. Tacrolimus orale ogni 12 ore, a partire dal primo giorno postoperatorio ai dosaggi richiesti per raggiungere livelli di farmaco tra 5 e 12 ng/mL

  3. Riduzione dei dosaggi di tacrolimus a partire da 3 mesi dopo il trapianto in pazienti stabili senza evidenza di rigetto del trapianto nei 60 giorni precedenti e secondo il seguente protocollo:

     • mese post-trapianto 3: 1 dose al giorno
     • 6° mese post-trapianto: 1 dose ogni 48 ore
     • 9° mese post-trapianto: ½ dose ogni 48 ore
     • post-trapianto mese 12: valutare la possibilità di completa sospensione del farmaco o in alternativa stabilire la dose ottimale di mantenimento.
  4. Trattamento degli episodi di rigetto acuto: episodi di rigetto acuto da lievi a moderati: riprendere 1-2 dosi giornaliere di tacrolimus. Episodi di rigetto acuti gravi o quegli episodi da lievi a moderati che non migliorano dopo 10 giorni di trattamento: 1-2 dosi giornaliere di tacrolimus più metilprednisolone 0,5-1 g per 3 giorni. La risoluzione dell'episodio di rigetto sarà seguita dalla ripresa del suddetto protocollo. Se si verifica un nuovo episodio di rigetto, dopo il trattamento dell'episodio acuto non verranno tentati ulteriori tentativi di ridurre i dosaggi di tacrolimus. In tutti i casi il rigetto sarà confermato dalla biopsia epatica.
  5. I pazienti affetti da infezione da virus dell'epatite C saranno trattati come sopra, a meno che non venga preso in considerazione il trattamento con interferone alfa. In questo caso verrà somministrato giornalmente tacrolimus.
  6. Tutti i pazienti riceveranno la profilassi per CMV con ganciclovir iv per 14 giorni e valganciclovir orale per completare 3 mesi dopo il trapianto.
• Raccolta dei campioni durante il periodo di studio

Oltre ai test diagnostici di routine, tutti i pazienti arruolati saranno sottoposti alle seguenti procedure:

• Crioconservazione delle cellule della milza del donatore per misurare le risposte immunitarie anti-donatore.
• Quantificazione della carica virale dell'HCV pre-trapianto e post-trapianto mesi 1, 6 e 12.
• Tutti i pazienti saranno sottoposti a biopsia epatica 1 anno dopo il trapianto e successivamente ogni anno. Inoltre, i pazienti HCV positivi saranno sottoposti a biopsia epatica 3 mesi dopo il trapianto. Una parte di tutte le biopsie epatiche sarà criopreservata per studi di espressione genica.
• Le risposte immunitarie delle cellule T anti-donatore e anti-HCV saranno quantificate prima del trapianto e 6 e 12 mesi dopo il trapianto mediante test ELISpot per l'interferone gamma.
• Le cellule mononucleari del sangue periferico saranno raccolte e crioconservate prima del trapianto, 6 mesi e 12 mesi dopo il trapianto per eseguire studi di espressione genica e citometria a flusso.
• Un campione di DNA ricevente sarà crioconservato per eseguire studi di polimorfismo del DNA.