Induktiohoito, jota seuraa immunosuppression lopettaminen maksansiirrossa: vertaileva tutkimus (ATEGE-LIVER)

Tämä on avoin satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1 saamaan tavanomaista immunosuppressiivista hoitoa tai induktiohoitoa sekä pienennettyä takrolimuusiannosta. Kaikkia tutkimukseen otettuja elinsiirtopotilaita seurataan 12 kuukauden ajan ja ne arvioidaan hoitotarkoituksen mukaisen lähestymistavan mukaisesti.

• Erityinen tavoite 1: Selvittää niiden maksan vastaanottajien osuus, joilla takrolimuusin käyttöä voidaan vähentää merkittävästi vuoden kuluttua siirrosta. Potilaiden katsotaan saaneen onnistuneesti alennettua takrolimuusihoitoa, jos tätä lääkettä annetaan yhtenä annoksena joka toinen päivä tai korkeintaan yhtenä annoksena päivittäin alimman tason ollessa < 5 ng/ml.
• Erityinen tavoite 2: Määrittää induktiohoidon ja minimoidun immunosuppression vaikutus siirteen ja potilaan eloonjäämiseen.
• Erityistavoite 3: Selvittää induktiohoidon ja minimoidun immunosuppression vaikutus seuraavien kehittymiseen: akuutti ja krooninen allograftin hylkiminen, C-hepatiittiviruksen siirteen uusiutuminen, opportunistiset infektiot, luunmurtumat, munuaisten vajaatoiminta, takrolimuusiin liittyvä neurotoksisuus, dyslipidemia ja valtimoverenpaine.
• Erityinen tavoite 4: Selvittää, vaikuttaako ATG-induktion ja sen jälkeen pienempien takrolimuusiannosten käyttö eri tavalla luovuttaja-immuunivasteisiin ja/tai edistääkö T-soluista riippuvaisten immuunisäätelyverkostojen kehittymistä.

• Perinteinen immunosuppressioprotokolla:

  1. Metyyliprednisoloni iv 500 mg ennen laparotomiaa ja 500 mg reperfuusion yhteydessä.
  2. Metyyliprednisoloni iv seuraavan aikataulun mukaan: leikkauksen jälkeinen päivä 1 200 mg, päivä 2 160 mg, päivä 3 120 mg, päivä 4 80 mg, päivä 5 40 mg ja sen jälkeen 20 mg oraalista prednisonia.
  3. Suun kautta otettava takrolimuusi 12h alkaen leikkauksen jälkeisestä päivästä 1, jotta saavutetaan 10-15 ng/ml:n alhainen lääkepitoisuus. Nämä tasot pysyvät tällä alueella ensimmäisen kuukauden ajan transplantaation jälkeen. Myöhemmin takrolimuusipitoisuudet laskevat asteittain seuraavasti: : kuukausi 1-3: 8-15 ng/ml; kuukausi 4-12: 7-12 ng/ml; jälkeenpäin: 5-10 ng/ml.
  4. Progressiivinen prednisonin lopettaminen kuukauden 6 ja 9 välillä elinsiirron jälkeen.
  5. Akuuttien hylkimisjaksojen hoito: tavanomaisen kliinisen protokollamme mukaan. Kaikki ponnistelut on tehtävä hyljintäjakson dokumentoimiseksi histologisesti. Siksi empiiristä käsittelyä tulisi välttää, jos mahdollista.

• Induktioprotokolla:

  1. ATG-Fresenius 9 mg/kg ennen transplantaatiota, jota edeltää 500 mg:n iv metyyliprednisoloni antaminen. ATG-F:n infuusio aloitetaan aina, kun kirurgi vahvistaa siirteen sopivuuden, ja se suoritetaan 6 tunnin kuluessa.
  2. Suun kautta otettava takrolimuusi 12h, alkaen leikkauksen jälkeisestä päivästä 1 vaadituilla annoksilla, jotta lääkeainetasot saavutetaan välillä 5-12 ng/ml

  3. Takrolimuusiannosten pienentäminen alkaen 3 kuukautta elinsiirron jälkeen vakailla potilailla, joilla ei ole merkkejä siirteen hylkimisestä edellisten 60 päivän aikana, ja seuraavan protokollan mukaisesti:

     • 3. elinsiirron jälkeinen kuukausi: 1 annos päivässä
     • 6. elinsiirron jälkeinen kuukausi: 1 annos 48 tunnin välein
     • transplantaation jälkeinen kuukausi 9: ½ annos 48 tunnin välein
     • elinsiirron jälkeinen kuukausi 12: arvioi lääkkeen täydellisen lopettamisen mahdollisuus tai vaihtoehtoisesti määritä optimaalinen ylläpitoannos.
  4. Akuutin hylkimisreaktion hoito: lievät tai kohtalaiset akuutit hylkimisjaksot: aloita uudelleen 1-2 takrolimuusiannosta vuorokaudessa. Vaikeat akuutit hylkimisjaksot tai lievät tai kohtalaiset jaksot, jotka eivät parane 10 päivän hoidon jälkeen: 1-2 vuorokausiannosta takrolimuusia ja metyyliprednisolonia 0,5-1 g 3 päivän ajan. Hylkäämisjakson ratkaisemista seuraa yllä mainitun protokollan jatkaminen. Jos uusi hyljintäjakso tapahtuu, akuutin hoidon jälkeen takrolimuusiannoksia ei enää yritetä pienentää. Kaikissa tapauksissa hyljintä vahvistetaan maksabiopsialla.
  5. Hepatiitti C -virusinfektiosta kärsiviä potilaita hoidetaan edellä kuvatulla tavalla, ellei alfa-interferonihoitoa harkita. Tässä tapauksessa takrolimuusia annetaan päivittäin.
  6. Kaikki potilaat saavat CMV-profylaksia iv gansikloviirilla 14 päivän ajan ja oraalista valgansikloviiria 3 kuukauden ajan transplantaation jälkeen.
• Näytteenotto tutkimusjakson aikana

Rutiininomaisten diagnostisten testien lisäksi kaikille mukana oleville potilaille suoritetaan seuraavat toimenpiteet:

• Luovuttajien pernasolujen kylmäsäilytys luovuttajien vastaisten immuunivasteiden mittaamiseksi.
• HCV-viruskuorman kvantifiointi ennen siirtoa ja siirron jälkeisinä kuukausina 1, 6 ja 12.
• Kaikille potilaille tehdään maksabiopsia vuoden kuluttua siirrosta ja vuosittain sen jälkeen. Lisäksi HCV-positiivisille potilaille tehdään maksabiopsia 3 kuukautta elinsiirron jälkeen. Osa kaikista maksabiopsioista kylmäsäilytetään geeniekspressiotutkimuksia varten.
• Luovuttajien ja HCV:n vastaisten T-solujen immuunivasteet kvantifioidaan ennen transplantaatiota ja 6 ja 12 kuukautta siirron jälkeen gamma-interferoni ELISpot -määrityksellä.
• Perifeerisen veren mononukleaarisolut kerätään ja kylmäsäilytetään ennen transplantaatiota, 6 kuukautta ja 12 kuukautta siirron jälkeen geeniekspressio- ja virtaussytometriatutkimusten suorittamiseksi.
• Näyte vastaanottaja-DNA:sta kylmäsäilytetään DNA-polymorfismitutkimusten suorittamiseksi.