肝移植における導入治療後の免疫抑制中止：比較試験 (ATEGE-LIVER)

これは非盲検のランダム化対照研究であり、患者は1:1の比率に従って、従来の免疫抑制治療または導入治療にタクロリムスの減量を加えた治療を受けるようランダム化されます。 研究に登録されたすべての移植患者は12か月間追跡され、治療意図に基づいたアプローチに従って評価されます。

• 具体的な目的 1: 移植後 1 年でタクロリムスの使用量を大幅に削減できる肝臓レシピエントの割合を決定すること。 この薬剤が隔日単回投与として投与されるか、最大でも毎日単回投与でトラフレベルが 5ng/mL 未満の場合、患者はタクロリムス減量レジメンの投与に成功したとみなされます。
• 具体的な目的 2: 導入治療と最小限の免疫抑制が移植片および患者の生存に及ぼす影響を確認すること。
• 具体的な目的 3: 急性および慢性の同種移植片拒絶、C 型肝炎ウイルス移植片の再発、日和見感染、骨折、腎不全、タクロリムス関連神経毒性、脂質異常症、動脈性高血圧などの発症に対する寛解導入療法と最小限の免疫抑制の影響を判定すること。
• 具体的な目的 4: ATG 誘導の後にタクロリムスの用量を減らした場合に、抗ドナー免疫応答に差次的に影響を与えるか、および/または T 細胞依存性免疫調節ネットワークの発達を促進するかどうかを確立すること。

• 従来の免疫抑制プロトコル:

  1. 開腹術前にメチルプレドニゾロン 500 mg、再灌流時に 500 mg を静脈内投与。
  2. 以下のスケジュールに従ってメチルプレドニゾロンを静脈内投与する:術後1日目に200mg、2日目に160mg、3日目に120mg、4日目に80mg、5日目に40mg、その後は20mgの経口プレドニゾン。
  3. 10～15 ng/mLのトラフ薬物レベルに到達するために、術後1日目からタクロリムスを12時間毎に経口投与する。 これらのレベルは、移植後の最初の 1 か月間はこの範囲に維持されます。 その後、タクロリムスレベルは次のように徐々に低下します。 : 1 ～ 3 か月目: 8 ～ 15 ng/ml。 4～12ヶ月目：7～12ng/ml。その後: 5-10 ng/ml。
  4. 移植後6か月から9か月の間に徐々にプレドニゾンを中止する。
  5. 急性拒絶反応エピソードの治療：当社の従来の臨床プロトコールに従ってください。 拒絶反応のエピソードを組織学的に記録するには、あらゆる努力をしなければなりません。 したがって、経験的な治療は可能な限り避けるべきです。

• 導入プロトコル:

  1. 移植前にATG-フレゼニウス9mg/kg、その後メチルプレドニゾロン500mgを静脈内投与。 ATG-F の注入は、外科医が移植片の適合性を確認するたびに開始され、6 時間以内に行われます。
  2. 5～12 ng/mLの薬物レベルに到達するために必要な用量で術後1日目から開始し、12時間ごとにタクロリムスを経口投与

  3. 過去60日間に移植片拒絶の証拠がない安定した患者において、移植後3ヶ月からタクロリムス用量の減量を開始し、以下のプロトコールに従って：

     • 移植後3ヶ月目：1日1回投与
     • 移植後6ヶ月目：48時間ごとに1回投与
     • 移植後 9 ヶ月目: 48 時間ごとに 1/2 量
     • 移植後 12 か月目: 完全な薬物中止の可能性を評価するか、あるいは最適な維持用量を確立します。
  4. 急性拒絶反応エピソードの治療: 軽度から中等度の急性拒絶反応エピソード: 1 日 1 ～ 2 回のタクロリムスの投与を再開します。 重度の急性拒絶反応エピソード、または10日間の治療後も改善しない軽度から中等度のエピソード：1日1～2回のタクロリムスとメチルプレドニゾロン0.5～1gを3日間投与。 拒絶反応の解決に続いて、上記のプロトコルが再開されます。 新たな拒絶反応エピソードが発生した場合、急性エピソードの治療後は、タクロリムスの用量をさらに減らす試みは行われません。 すべての場合において、拒絶反応は肝生検によって確認されます。
  5. C型肝炎ウイルス感染症に罹患している患者は、α-インターフェロン治療が考慮されない限り、上記のように治療されます。 この場合、タクロリムスを毎日投与します。
  6. すべての患者は、ガンシクロビルの静脈内投与を14日間受け、バルガンシクロビルの経口投与が移植後3か月で完了するまでCMV予防を受ける。
• 研究期間中のサンプル採取

定期的な診断検査に加えて、登録されたすべての患者は次の手順を受けます。

• 抗ドナー免疫応答を測定するためのドナー脾臓細胞の凍結保存。
• 移植前および移植後 1、6、および 12 か月後の HCV ウイルス量の定量化。
• すべての患者は移植後 1 年、その後は毎年肝生検​​を受けます。 さらに、HCV 陽性患者は移植後 3 か月後に肝生検を受けます。 すべての肝臓生検の一部は、遺伝子発現研究のために凍結保存されます。
• 抗ドナーおよび抗 HCV T 細胞免疫応答は、移植前、移植後 6 か月および 12 か月後にガンマ インターフェロン ELISpot アッセイによって定量化されます。
• 遺伝子発現およびフローサイトメトリー研究を行うために、移植前、移植後 6 か月および 12 か月後に末梢血単核細胞が採取され、凍結保存されます。
• レシピエント DNA のサンプルは、DNA 多型研究を行うために凍結保存されます。