Tratamiento de inducción seguido de retirada de la inmunosupresión en el trasplante hepático: un ensayo comparativo (ATEGE-LIVER)

Este es un estudio controlado aleatorizado de etiqueta abierta en el que los pacientes serán aleatorizados de acuerdo con una proporción de 1:1 para recibir tratamiento inmunosupresor convencional o tratamiento de inducción más una dosis reducida de tacrolimus. Todos los pacientes trasplantados inscritos en el estudio serán seguidos durante 12 meses y evaluados según un enfoque de intención de tratar.

• Objetivo Específico 1: Determinar la proporción de receptores hepáticos en los que se puede reducir significativamente el uso de tacrolimus 1 año después del trasplante. Se considerará que los pacientes reciben con éxito un régimen reducido de tacrolimus si este fármaco se administra en una dosis única en días alternos o, como máximo, en una dosis única diaria con niveles mínimos < 5 ng/ml.
• Objetivo Específico 2: Determinar el efecto del tratamiento de inducción más inmunosupresión minimizada sobre la supervivencia del injerto y del paciente.
• Objetivo Específico 3: Determinar el impacto del tratamiento de inducción más inmunosupresión minimizada en el desarrollo de: rechazo agudo y crónico del aloinjerto, recurrencia del injerto por virus de la hepatitis C, infecciones oportunistas, fracturas óseas, insuficiencia renal, neurotoxicidad relacionada con tacrolimus, dislipemia e hipertensión arterial.
• Objetivo Específico 4: Establecer si el uso de la inducción de ATG seguida de dosis reducidas de tacrolimus afecta diferencialmente las respuestas inmunes anti-donante y/o promueve el desarrollo de redes inmunorreguladoras dependientes de células T.

• Protocolo inmunosupresor convencional:

  1. Metilprednisolona iv 500 mg antes de la laparotomía y 500 mg en el momento de la reperfusión.
  2. Metilprednisolona iv según el siguiente esquema: postoperatorio día 1 200 mg, día 2 160 mg, día 3 120 mg, día 4 80 mg, día 5 40 mg y posteriormente 20 mg de prednisona oral.
  3. Tacrolimus oral cada 12 h a partir del día 1 del postoperatorio para alcanzar niveles mínimos del fármaco entre 10 y 15 ng/ml. Estos niveles se mantendrán en este rango durante el primer mes después del trasplante. Posteriormente, los niveles de tacrolimus se reducirán gradualmente de la siguiente manera: : mes 1-3: 8-15 ng/ml; mes 4-12: 7-12 ng/ml; después: 5-10 ng/ml.
  4. Retirada progresiva de prednisona entre el mes 6 y el 9 después del trasplante.
  5. Tratamiento de los episodios de rechazo agudo: según nuestro protocolo clínico convencional. Se deben hacer todos los esfuerzos para documentar histológicamente el episodio de rechazo. Por lo tanto, el tratamiento empírico debe evitarse si es posible.

• Protocolo de inducción:

  1. ATG-Fresenius 9 mg/kg pretrasplante, precedida de la administración de 500 mg iv de metilprednisolona. La infusión de ATG-F se iniciará siempre que el cirujano confirme la idoneidad del injerto, y se realizará durante 6 horas.
  2. Tacrolimus oral cada 12 h, a partir del día 1 postoperatorio en las dosis requeridas para alcanzar niveles de fármaco entre 5 y 12 ng/mL

  3. Reducción de dosis de tacrolimus a partir de los 3 meses del trasplante en pacientes estables sin evidencia de rechazo del injerto en los 60 días previos, y según el siguiente protocolo:

     • postrasplante mes 3: 1 dosis al día
     • postrasplante mes 6: 1 dosis cada 48 horas
     • postrasplante mes 9: ½ dosis cada 48 horas
     • 12 meses postrasplante: evaluar la posibilidad de retirada completa del fármaco o, alternativamente, establecer la dosis óptima de mantenimiento.
  4. Tratamiento de los episodios de rechazo agudo: episodios de rechazo agudo de leves a moderados: reiniciar 1-2 dosis diarias de tacrolimus. Episodios de rechazo agudo grave o aquellos episodios de leves a moderados que no mejoran tras 10 días de tratamiento: 1-2 dosis diarias de tacrolimus más metilprednisolona 0,5-1 g durante 3 días. A la resolución del episodio de rechazo le seguirá la reanudación del citado protocolo. Si se produce un nuevo episodio de rechazo, después del tratamiento del episodio agudo no se intentarán más intentos para reducir las dosis de tacrolimus. En todos los casos el rechazo se confirmará mediante biopsia hepática.
  5. Los pacientes que padezcan la infección por el virus de la hepatitis C serán tratados como se indicó anteriormente, a menos que se considere el tratamiento con interferón alfa. En este caso se administrará tacrolimus diario.
  6. Todos los pacientes recibirán profilaxis CMV con ganciclovir iv durante 14 días y valganciclovir oral hasta completar 3 meses tras el trasplante.
• Recogida de muestras durante el periodo de estudio

Además de las pruebas de diagnóstico de rutina, todos los pacientes inscritos se someterán a los siguientes procedimientos:

• Criopreservación de células de bazo de donante para medir respuestas inmunes anti-donante.
• Cuantificación de la carga viral del VHC pretrasplante y en los meses 1, 6 y 12 postrasplante.
• Todos los pacientes se someterán a una biopsia de hígado 1 año después del trasplante y una vez al año a partir de entonces. Además, los pacientes VHC positivos se someterán a una biopsia de hígado 3 meses después del trasplante. Una parte de todas las biopsias de hígado se crioconservarán para estudios de expresión génica.
• Las respuestas inmunitarias de células T anti-donante y anti-VHC se cuantificarán antes del trasplante y 6 y 12 meses después del trasplante mediante el ensayo ELISpot de gamma-interferón.
• Las células mononucleares de sangre periférica se recolectarán y criopreservarán antes del trasplante, 6 meses y 12 meses después del trasplante para realizar estudios de expresión génica y citometría de flujo.
• Se crioconservará una muestra de ADN del receptor para realizar estudios de polimorfismo de ADN.