간 이식에서 유도 치료 후 면역 억제 철회: 비교 시험 (ATEGE-LIVER)

이것은 공개 라벨 무작위 통제 연구로, 환자는 1:1 비율에 따라 무작위 배정되어 기존의 면역억제 치료 또는 유도 치료와 감소된 타크로리무스 용량을 받게 됩니다. 연구에 등록된 모든 이식 환자는 12개월 동안 추적되고 치료 의도 접근법에 따라 평가됩니다.

• 특정 목표 1: 이식 후 1년 동안 타크로리무스 사용을 크게 줄일 수 있는 간 수용자의 비율을 결정합니다. 환자는 이 약물을 격일로 단일 용량으로 투여하거나 최저 수준 < 5ng/mL로 매일 단일 용량으로 투여하는 경우 감소된 타크로리무스 요법을 성공적으로 받은 것으로 간주됩니다.
• 구체적인 목표 2: 이식편과 환자의 생존에 대한 유도 치료와 면역 억제 최소화의 효과를 결정하기 위함.
• 특정 목표 3: 급성 및 만성 동종이식 거부반응, C형 간염 바이러스 이식편 재발, 기회 감염, 골절, 신부전, 타크로리무스 관련 신경독성, 이상지질혈증 및 동맥성 고혈압의 발병에 대한 유도 치료와 면역억제 최소화의 영향을 확인합니다.
• 특정 목표 4: ATG 유도 사용 후 타크로리무스 용량 감소가 항 ​​공여자 면역 반응에 차별적으로 영향을 미치고/거나 T 세포 의존성 면역 조절 네트워크의 발달을 촉진하는지 여부를 확인합니다.

• 기존의 면역억제 프로토콜:

  1. Methylprednisolone iv 개복술 전에 500mg, 재관류 시 500mg.
  2. 다음 일정에 따라 메틸프레드니솔론 iv: 수술 후 1일 200mg, 2일 160mg, 3일 120mg, 4일 80mg, 5일 40mg, 이후 20mg 경구 프레드니손.
  3. 10 ~ 15 ng/mL 사이의 최저 약물 수준에 도달하기 위해 수술 후 1일째부터 경구 타크로리무스 q12h. 이 수준은 이식 후 첫 달 동안 이 범위에서 유지됩니다. 그 후, 타크롤리무스 수치는 다음과 같이 점진적으로 감소합니다: : 1-3개월: 8-15 ng/ml; 4-12개월: 7-12ng/ml; 이후: 5-10 ng/ml.
  4. 이식 후 6개월에서 9개월 사이에 점진적인 프레드니손 중단.
  5. 급성 거부 반응의 치료: 기존의 임상 프로토콜에 따름. 거부 에피소드를 조직학적으로 기록하기 위해 모든 노력을 기울여야 합니다. 따라서 가능하면 경험적 치료는 피해야 한다.

• 유도 프로토콜:

  1. ATG-Fresenius 9mg/kg 이식 전, 500mg iv 메틸프레드니솔론 투여 후. ATG-F의 주입은 외과의가 이식편의 적합성을 확인할 때마다 시작되며 6시간 동안 진행됩니다.
  2. 경구 타크로리무스 q12h, 5~12ng/mL 사이의 약물 수준에 도달하기 위해 필요한 용량으로 수술 후 1일부터 시작

  3. 이전 60일 동안 이식 거부의 증거가 없는 안정적인 환자에서 이식 후 3개월부터 다음 프로토콜에 따라 타크로리무스 용량 감소:

     • 이식 후 3개월: 1일 1회
     • 이식 후 6개월: 48시간마다 1회 투여
     • 이식 후 9개월: 48시간마다 ½ 용량
     • 이식 후 12개월: 완전한 약물 중단 가능성을 평가하거나 최적의 유지 용량을 설정합니다.
  4. 급성 거부 반응의 치료: 경증에서 중등도의 급성 거부 반응 에피소드: 타크롤리무스 1일 1-2회 용량을 다시 시작합니다. 중증 급성 거부 반응 에피소드 또는 치료 10일 후에도 개선되지 않는 경증 내지 중등도 에피소드: 타크로리무스 1-2일 용량과 3일 동안 메틸프레드니솔론 0.5-1g. 거부 에피소드가 해결되면 위에서 언급한 프로토콜이 재개됩니다. 새로운 거부 에피소드가 발생하면 급성 에피소드의 치료 후 타크로리무스 용량을 줄이려는 추가 시도는 시도되지 않습니다. 모든 경우에 거부반응은 간 생검으로 확인됩니다.
  5. C형 간염 바이러스 감염을 앓고 있는 환자는 알파-인터페론 치료를 고려하지 않는 한 위와 같이 치료됩니다. 이 경우 매일 tacrolimus를 투여합니다.
  6. 모든 환자는 14일 동안 iv ganciclovir로 CMV 예방을 받고 이식 후 3개월 동안 경구 valganciclovir를 완료합니다.
• 연구 기간 동안 샘플 수집

일상적인 진단 검사 외에도 등록된 모든 환자는 다음 절차를 거치게 됩니다.

• 항 기증자 면역 반응을 측정하기 위한 기증자 비장 세포의 동결 보존.
• 이식 전 및 이식 후 1, 6, 12개월에 HCV 바이러스 부하 정량화.
• 모든 환자는 이식 후 1년 및 그 후 매년 간 생검을 받게 됩니다. 또한, HCV 양성 환자는 이식 3개월 후 간 조직검사를 받게 됩니다. 모든 간 생검의 일부는 유전자 발현 연구를 위해 냉동 보존됩니다.
• 항-공여자 및 항-HCV T 세포 면역 반응은 이식 전 및 이식 후 6개월 및 12개월 후에 감마-인터페론 ELISpot 검정에 의해 정량화될 것이다.
• 말초 혈액 단핵 세포를 수확하고 유전자 발현 및 유세포 분석 연구를 수행하기 위해 이식 전, 이식 후 6개월 및 12개월에 동결 보존합니다.
• 수혜자 DNA 샘플은 DNA 다형성 연구를 수행하기 위해 냉동 보존됩니다.