Lestaurtinib、阿糖胞苷和伊达比星治疗年轻的复发性或难治性急性髓性白血病患者
Lestaurtinib (CEP-701) 联合化疗治疗复发性或难治性 FLT3 突变型急性髓性白血病年轻患者的初步研究
理由：Lestaurtinib 可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止癌细胞的生长。 化疗中使用的药物，如阿糖胞苷和伊达比星，以不同的方式阻止癌细胞的生长，要么杀死细胞，要么阻止它们分裂。 将来他替尼与阿糖胞苷和伊达比星一起服用可能会杀死更多的癌细胞。
目的：这项 I/II 期试验正在研究来他替尼与阿糖胞苷和伊达比星一起使用时的副作用和最佳剂量，并了解它们在治疗复发性或难治性急性髓性白血病的年轻患者中的疗效。
研究概览
详细说明
目标：
基本的
- 在患有复发性或难治性 FLT3 突变型急性髓系白血病的年轻患者中，确定来他替尼与化疗（包括阿糖胞苷和伊达比星）的安全、可耐受且具有生物活性的剂量。
中学
- 确定用该方案治疗的患者的总体反应率。
- 主要根据生物活性而不是毒性来优化来他替尼的剂量。
- 将对该方案的临床反应与达到足够的 FLT3 血浆抑制活性水平的能力以及这些患者中预处理白血病细胞对来他替尼的体外敏感性相关联。
- 确定这些患者对来他替尼的耐药机制。
- 评估在研究开始时使用快速集中确定 FLT3 突变状态以确定未来前期方案中诱导治疗的可行性。
大纲：这是一项多中心、剂量探索性研究，随后进行了一项疗效研究。
剂量探索阶段：
- 疗程 1：患者在第 1-4 天每天两次接受阿糖胞苷静脉注射 2 小时以上，在第 2-4 天接受伊达比星静脉注射超过 15 分钟，并在第 5-28 天每天两次口服来他替尼。 达到完全或部分反应的患者继续进行课程 2。
6 名患者组成的队列接受递增剂量的来他替尼，直到确定可耐受的生物活性剂量 (TBAD)。 TBAD 定义为 6 名患者中不超过 2 名患者经历 DLT 且生物活性通过血浆抑制活性 (PIA) 测定确认的剂量。
- 疗程 2：患者在第 1-4 天每天两次接受高剂量阿糖胞苷静脉注射超过 3 小时，并在第 5-28 天每天两次口服来他替尼（按疗程 1 中确定的剂量）。 达到完全或部分反应的患者继续接受治疗。
继续治疗：患者在第 1-28 天每天两次口服来他替尼。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 6 个疗程。
- 疗效阶段：一旦确定 TBAD，随后的患者将在 TBAD 时接受第 1 和第 2 疗程中的来他替尼治疗。 患者也可能在剂量探索阶段接受继续治疗。
在研究治疗期间定期收集血样用于药代动力学和 PIA 测定。
完成研究治疗后，定期随访患者长达 5 年。
预计应计：本研究将总共招募 37 名患者。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35294
- Lurleen Wallace Comprehensive Cancer at University of Alabama - Birmingham
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California
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Orange、California、美国、92868
- Children's Hospital of Orange County
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20010-2970
- Children's National Medical Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60614
- Children's Memorial Hospital - Chicago
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46202-5289
- Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21231-2410
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Dana-Farber/Harvard Cancer Center at Dana Farber Cancer Institute
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109-0286
- C.S. Mott Children's Hospital at University of Michigan Medical Center
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- Masonic Cancer Center at University of Minnesota
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Missouri
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St. Louis、Missouri、美国、63110
- Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital - Saint Louis
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New York
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New York、New York、美国、10032
- Herbert Irving Comprehensive Cancer Center at Columbia University Medical Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229-3039
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97239-3098
- Knight Cancer Institute at Oregon Health and Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104-9786
- Children's Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15213
- Children's Hospital of Pittsburgh
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Nashville、Tennessee、美国、37232-6838
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75390
- Simmons Comprehensive Cancer Center at University of Texas Southwestern Medical Center - Dallas
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Houston、Texas、美国、77030-2399
- Baylor University Medical Center - Houston
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98105
- Children's Hospital and Regional Medical Center - Seattle
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
疾病特征：
根据 FAB 分类诊断急性髓性白血病 (AML)
- 至少 5% 的骨髓原始细胞，伴有或不伴有髓外疾病
诱导治疗后首次复发或诱导治疗难治且缓解诱导尝试次数≤ 1 次
- 自 AML 初步诊断 > 1 年首次复发的患者被排除在研究的剂量探索阶段之外，但有资格进入疗效阶段
- 如果患者没有活动性移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据并且移植后至少 4 个月，则允许造血干细胞移植 (HSCT) 后首次复发
- 在疾病过程中的任何时间使用基于标准聚合酶链反应的程序对 FLT3 激活突变（内部串联重复或激酶结构域点突变）呈阳性
- 允许与治疗相关的 AML
患者特征：
- Karnofsky 表现状态 (PS) 50-100%（> 16 岁）或 Lansky PS 50-100%（≤ 16 岁）
肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 ≥ 70 mL/min 或基于年龄和性别的血清肌酐如下：
- 肌酐不超过 0.4 mg/dL（1 个月至 < 6 个月）
- 肌酐不超过 0.5 mg/dL（6 个月至 < 1 岁）
- 肌酐不超过 0.6 mg/dL（1 岁至 < 2 岁）
- 肌酐不超过 0.8 mg/dL（2 岁至 < 6 岁）
- 肌酐不超过 1 mg/dL（6 岁至 < 10 岁）
- 肌酐不超过 1.2 mg/dL（10 岁至 < 13 岁）
- 肌酐不超过 1.4 mg/dL（女性）或 1.5 mg/dL（男性）（13 岁至 < 16 岁）
- 肌酐不超过 1.4 mg/dL（女性）或 1.7 mg/dL（男性）（16 岁及以上）
- 胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
- ALT < ULN 的 5 倍（除非与白血病相关）
- 未怀孕或哺乳
- 妊娠试验阴性
- 生育患者必须使用有效的避孕措施
- 超声心动图显示缩短分数 ≥ 27% 或放射性核素血管造影显示射血分数 ≥ 50%
先前的同步治疗：
- 从所有先前的治疗中恢复
既往累积蒽环类药物剂量未超过 450 mg/m^2 柔红霉素当量
- 接受方案 COG-AAML03P1 或 COG-AAML0531（300 mg/m^2 盐酸柔红霉素和 48 mg/m^2 盐酸米托蒽醌）治疗后复发的患者允许，前提是他们没有接受任何额外的蒽环类药物
自上次细胞毒性治疗后至少 14 天
- 羟基脲允许在开始方案治疗之前降低 WBC
- 无并发羟基脲
- 自先前的生物制剂以来至少 7 天
- 自先前的单克隆抗体治疗后至少 14 天
允许对绿色瘤进行放射治疗
- 照射过的病灶不能用于评估肿瘤反应
没有其他同步化疗、研究性治疗、免疫调节剂或类固醇
- 允许使用类固醇作为止吐剂
- 允许预防性鞘内注射阿糖胞苷
没有并发的 CYP3A4,5 抑制剂，包括以下任何一种：
- 唑类抗真菌药（例如氟康唑或伏立康唑）
- 环孢菌素
- 红霉素
- 克拉霉素
- 醋竹桃霉素
- HIV蛋白酶抑制剂
- 奈法唑酮
没有并发的 CYP3A4,5 诱导剂，包括以下任何一种：
- 卡马西平
- 地塞米松
- 利福平
- 苯巴比妥
- 苯妥英钠
- 贯叶连翘 (St. 约翰草）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组（Lestaurtinib 剂量 50 mg/m2
剂量探索阶段： 课程 1：患者在第 1-4 天每天两次接受阿糖胞苷静脉注射超过 2 小时，在第 2-4 天接受伊达比星静脉注射超过 15 分钟，并在第 5-28 天每天两次口服来他替尼。 达到完全或部分反应的患者继续进行课程 2。6 名患者的队列接受递增剂量的来他替尼，直到确定 TBAD。 TBAD 定义为 6 名患者中不超过 2 名经历 DLT 且生物活性通过 PIA 测定确认的剂量。 疗程 2：患者在第 1-4 天每天两次接受高剂量阿糖胞苷静脉注射超过 3 小时，并在第 5-28 天每天两次口服来他替尼（按疗程 1 中确定的剂量）。 达到完全或部分反应的患者继续接受治疗。 继续治疗：患者在第 1-28 天每天两次口服来他替尼。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 6 个疗程。 续（见详细说明） |
鉴于IV
其他名称：
给予静脉注射
其他名称：
口头给予
其他名称：
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实验性的：第 2 组（Lestaurtinib：剂量 62.5 mg/m2
剂量探索阶段： 课程 1：患者在第 1-4 天每天两次接受阿糖胞苷静脉注射超过 2 小时，在第 2-4 天接受伊达比星静脉注射超过 15 分钟，并在第 5-28 天每天两次口服来他替尼。 达到完全或部分反应的患者继续进行课程 2。6 名患者的队列接受递增剂量的来他替尼，直到确定 TBAD。 TBAD 定义为 6 名患者中不超过 2 名经历 DLT 且生物活性通过 PIA 测定确认的剂量。 疗程 2：患者在第 1-4 天每天两次接受高剂量阿糖胞苷静脉注射超过 3 小时，并在第 5-28 天每天两次口服来他替尼（按疗程 1 中确定的剂量）。 达到完全或部分反应的患者继续接受治疗。 继续治疗：患者在第 1-28 天每天两次口服来他替尼。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 6 个疗程。 续（见详细说明） |
鉴于IV
其他名称：
给予静脉注射
其他名称：
口头给予
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制性毒性
大体时间：28天
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具有剂量限制性毒性 (DLT) 的患者人数
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28天
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大多数治疗后波谷时间点的 FLT3 磷酸化抑制 >80%
大体时间：课程 1 第 7 天、第 14 天、第 21 天和第 28 天。
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通过测量 FLT3 血浆抑制活性 (PIA) 来确定接受来他替尼的患者的 FLT3 抑制。
对于 PIA 预测模型，将使用随机效应线性回归模型来描述为每位患者收集的 5 个谷血浆样本中的每一个的 PIA 和药代动力学 (PK) 水平之间的关系
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课程 1 第 7 天、第 14 天、第 21 天和第 28 天。
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Patrick A. Brown, MD、Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
- 学习椅：Donald Small, MD, PhD、Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- AAML06P1
- CDR0000543398 (其他标识符：Clinical Trials.gov)
- COG-AAML06P1 (其他标识符：Children's Oncology Group)
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