Lestaurtinibe, Citarabina e Idarubicina no Tratamento de Pacientes Mais Jovens com Leucemia Mielóide Aguda Recidivante ou Refratária
Um estudo piloto de Lestaurtinibe (CEP-701) em combinação com quimioterapia em pacientes jovens com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária do mutante FLT3
JUSTIFICAÇÃO: Lestaurtinib pode parar o crescimento de células cancerígenas, bloqueando algumas das enzimas necessárias para o crescimento celular. Drogas usadas na quimioterapia, como a citarabina e a idarrubicina, funcionam de maneiras diferentes para interromper o crescimento das células cancerígenas, seja matando as células ou impedindo-as de se dividir. Administrar lestaurtinibe junto com citarabina e idarrubicina pode matar mais células cancerígenas.
OBJETIVO: Este estudo de fase I/II está estudando os efeitos colaterais e a melhor dose de lestaurtinib quando administrado em conjunto com citarabina e idarrubicina e para ver como eles funcionam no tratamento de pacientes mais jovens com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
OBJETIVOS:
primário
- Determinar uma dose segura, tolerável e biologicamente ativa de lestaurtinibe em combinação com quimioterapia compreendendo citarabina e idarrubicina em pacientes mais jovens com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária com mutação FLT3.
Secundário
- Determine a taxa de resposta global em pacientes tratados com este regime.
- Otimize a dosagem de lestaurtinibe com base principalmente na atividade biológica e não na toxicidade.
- Correlacione a resposta clínica a este regime com a capacidade de atingir níveis adequados de atividade inibitória plasmática do FLT3 e a sensibilidade in vitro das células leucêmicas pré-tratamento ao lestaurtinibe nesses pacientes.
- Determinar os mecanismos de resistência ao lestaurtinibe nesses pacientes.
- Avalie a viabilidade de usar a determinação central rápida do status da mutação FLT3 na entrada do estudo para determinar a terapia de indução em futuros protocolos iniciais.
ESBOÇO: Este é um estudo multicêntrico de determinação de dose de lestaurtinibe seguido por um estudo de eficácia.
Fase de determinação da dose:
- Curso 1: Os pacientes recebem citarabina IV durante 2 horas duas vezes ao dia nos dias 1-4, idarrubicina IV durante 15 minutos nos dias 2-4 e lestaurtinibe oral duas vezes ao dia nos dias 5-28. Os pacientes que atingem resposta completa ou parcial seguem para o curso 2.
Coortes de 6 pacientes recebem doses crescentes de lestaurtinibe até que uma dose tolerável e biologicamente ativa (TBAD) seja determinada. O TBAD é definido como a dose na qual não mais do que 2 de 6 pacientes experimentam DLT e a atividade biológica é confirmada pelo ensaio de atividade inibitória plasmática (PIA).
- Curso 2: Os pacientes recebem altas doses de citarabina IV durante 3 horas duas vezes ao dia nos dias 1-4 e lestaurtinibe oral (na dose determinada no curso 1) duas vezes ao dia nos dias 5-28. Os pacientes que atingem resposta completa ou parcial procedem à terapia de continuação.
Terapia de continuação: Os pacientes recebem lestaurtinibe oral duas vezes ao dia nos dias 1-28. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 6 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
- Fase de eficácia: Uma vez que o TBAD é determinado, os pacientes subsequentes recebem tratamento como no curso 1 e 2 com lestaurtinib no TBAD. Os pacientes também podem receber terapia de continuação como na fase de determinação da dose.
Amostras de sangue são coletadas periodicamente durante o tratamento do estudo para ensaios farmacocinéticos e PIA.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados periodicamente por até 5 anos.
RECURSO PROJETADO: Um total de 37 pacientes será acumulado para este estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
- Lurleen Wallace Comprehensive Cancer at University of Alabama - Birmingham
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California
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Orange, California, Estados Unidos, 92868
- Children's Hospital of Orange County
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010-2970
- Children's National Medical Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60614
- Children's Memorial Hospital - Chicago
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202-5289
- Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231-2410
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Dana-Farber/Harvard Cancer Center at Dana Farber Cancer Institute
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109-0286
- C.S. Mott Children's Hospital at University of Michigan Medical Center
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
- Masonic Cancer Center at University of Minnesota
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Missouri
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St. Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital - Saint Louis
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Herbert Irving Comprehensive Cancer Center at Columbia University Medical Center
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229-3039
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239-3098
- Knight Cancer Institute at Oregon Health and Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104-9786
- Children's Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15213
- Children's Hospital of Pittsburgh
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232-6838
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- Simmons Comprehensive Cancer Center at University of Texas Southwestern Medical Center - Dallas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030-2399
- Baylor University Medical Center - Houston
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Children's Hospital and Regional Medical Center - Seattle
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA:
Diagnóstico de leucemia mielóide aguda (LMA) de acordo com a classificação FAB
- Pelo menos 5% de blastos na medula óssea, com ou sem doença extramedular
Na primeira recaída após terapia de indução OU refratário à terapia de indução com ≤ 1 tentativa de indução de remissão
- Os pacientes que estão em uma primeira recaída > 1 ano desde o diagnóstico inicial de LMA são excluídos da fase de determinação da dose do estudo, mas são elegíveis para a fase de eficácia
- Primeira recidiva após transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) permitida desde que o paciente não tenha evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa e tenha pelo menos 4 meses após o transplante
- Positivo para uma mutação ativadora de FLT3 (duplicação interna em tandem ou mutação pontual do domínio quinase) usando procedimentos padrão baseados em reação em cadeia da polimerase a qualquer momento no curso da doença
- LMA relacionada ao tratamento permitida
CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:
- Karnofsky performance status (PS) 50-100% (> 16 anos de idade) OU Lansky PS 50-100% (≤ 16 anos de idade)
Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular do radioisótopo ≥ 70 mL/min OU creatinina sérica com base na idade e sexo como segue:
- Creatinina não superior a 0,4 mg/dL (1 mês a < 6 meses de idade)
- Creatinina não superior a 0,5 mg/dL (6 meses a < 1 ano de idade)
- Creatinina não superior a 0,6 mg/dL (1 ano a < 2 anos de idade)
- Creatinina não superior a 0,8 mg/dL (2 anos a < 6 anos de idade)
- Creatinina não superior a 1 mg/dL (6 anos a < 10 anos de idade)
- Creatinina não superior a 1,2 mg/dL (10 anos a <13 anos de idade)
- Creatinina não superior a 1,4 mg/dL (mulheres) ou 1,5 mg/dL (homens) (13 anos a <16 anos de idade)
- Creatinina não superior a 1,4 mg/dL (mulheres) ou 1,7 mg/dL (homens) (16 anos de idade ou mais)
- Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
- ALT < 5 vezes LSN (a menos que esteja relacionado ao envolvimento leucêmico)
- Não está grávida ou amamentando
- teste de gravidez negativo
- Pacientes férteis devem usar métodos contraceptivos eficazes
- Fração de encurtamento ≥ 27% por ecocardiograma OU fração de ejeção ≥ 50% por angiografia com radionuclídeo
TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:
- Recuperado de todas as terapias anteriores
Nenhuma dose anterior cumulativa de antraciclina superior a 450 mg/m^2 equivalentes de daunorrubicina
- Pacientes com recidiva após receber tratamento no protocolo COG-AAML03P1 ou COG-AAML0531 (300 mg/m^2 de cloridrato de daunorrubicina e 48 mg/m^2 de cloridrato de mitoxantrona) são permitidos desde que não tenham recebido antraciclinas adicionais
Pelo menos 14 dias desde a terapia citotóxica anterior
- A hidroxiureia permitiu diminuir o WBC antes de iniciar o tratamento do protocolo
- Sem hidroxiureia concomitante
- Pelo menos 7 dias desde agentes biológicos anteriores
- Pelo menos 14 dias desde a terapia de anticorpo monoclonal anterior
Radioterapia para cloromas permitido
- A lesão irradiada não pode ser usada para avaliar a resposta do tumor
Nenhuma outra quimioterapia concomitante, terapia experimental, agentes imunomoduladores ou esteróides
- Esteróides usados como antieméticos são permitidos
- Citarabina intratecal profilática permitida
Sem inibidores CYP3A4,5 concomitantes, incluindo qualquer um dos seguintes:
- Antifúngicos azólicos (por exemplo, fluconazol ou voriconazol)
- Ciclosporina
- Eritromicina
- claritromicina
- Troleandomicina
- Inibidores da protease do HIV
- Nefazodona
Nenhum indutor CYP3A4,5 concomitante, incluindo qualquer um dos seguintes:
- carbamazepina
- Dexametasona
- Rifampicina
- fenobarbital
- fenitoína
- Hypericum perforatum (St. erva de João)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo 1 (dose de Lestaurtinib 50 mg/m2
FASE DE DEFINIÇÃO DA DOSE: CURSO 1: Os pacientes recebem citarabina IV durante 2 horas duas vezes ao dia nos dias 1-4, idarrubicina IV durante 15 minutos nos dias 2-4 e lestaurtinibe oral duas vezes ao dia nos dias 5-28. Os pacientes que atingem resposta completa ou parcial seguem para o curso 2. Coortes de 6 pacientes recebem doses crescentes de lestaurtinibe até que um TBAD seja determinado. O TBAD é definido como a dose na qual não mais do que 2 de 6 pacientes experimentam DLT e a atividade biológica é confirmada pelo ensaio PIA. CURSO 2: Os pacientes recebem altas doses de citarabina IV durante 3 horas duas vezes ao dia nos dias 1-4 e lestaurtinibe oral (na dose determinada no curso 1) duas vezes ao dia nos dias 5-28. Os pacientes que atingem resposta completa ou parcial procedem à terapia de continuação. TERAPIA DE CONTINUAÇÃO: Os pacientes recebem lestaurtinibe oral duas vezes ao dia nos dias 1-28. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 6 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Continuação (ver descrição detalhada) |
Dado IV
Outros nomes:
dado IV
Outros nomes:
Dado oralmente
Outros nomes:
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Experimental: Grupo 2 (Lestaurtinib: Dose 62,5 mg/m2
FASE DE DEFINIÇÃO DA DOSE: CURSO 1: Os pacientes recebem citarabina IV durante 2 horas duas vezes ao dia nos dias 1-4, idarrubicina IV durante 15 minutos nos dias 2-4 e lestaurtinibe oral duas vezes ao dia nos dias 5-28. Os pacientes que atingem resposta completa ou parcial seguem para o curso 2. Coortes de 6 pacientes recebem doses crescentes de lestaurtinibe até que um TBAD seja determinado. O TBAD é definido como a dose na qual não mais do que 2 de 6 pacientes experimentam DLT e a atividade biológica é confirmada pelo ensaio PIA. CURSO 2: Os pacientes recebem altas doses de citarabina IV durante 3 horas duas vezes ao dia nos dias 1-4 e lestaurtinibe oral (na dose determinada no curso 1) duas vezes ao dia nos dias 5-28. Os pacientes que atingem resposta completa ou parcial procedem à terapia de continuação. TERAPIA DE CONTINUAÇÃO: Os pacientes recebem lestaurtinibe oral duas vezes ao dia nos dias 1-28. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 6 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Continuação (ver descrição detalhada) |
Dado IV
Outros nomes:
dado IV
Outros nomes:
Dado oralmente
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Toxicidade limitante da dose
Prazo: 28 dias
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Número de pacientes com toxicidade limitante da dose (DLT)
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28 dias
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>80% de inibição da fosforilação de FLT3 na maioria dos pontos de tempo mínimo pós-tratamento
Prazo: Curso 1 dia 7, dia 14, dia 21 e dia 28.
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A inibição de FLT3 é determinada em pacientes recebendo lestaurtinibe medindo a atividade inibitória plasmática de FLT3 (PIA).
Para modelagem preditiva de PIA, um modelo de regressão linear de efeitos aleatórios será usado para descrever a relação entre PIA e níveis farmacocinéticos (PK) para cada uma das 5 amostras de plasma coletadas para cada paciente
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Curso 1 dia 7, dia 14, dia 21 e dia 28.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Patrick A. Brown, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
- Cadeira de estudo: Donald Small, MD, PhD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
- leucemia mielóide aguda do adulto com anormalidades 11q23 (MLL)
- leucemia mielóide aguda do adulto com inv(16)(p13;q22)
- leucemia mielóide aguda do adulto com t(15;17)(q22;q12)
- leucemia mielóide aguda do adulto com t(16;16)(p13;q22)
- leucemia mielóide aguda do adulto com t(8;21)(q22;q22)
- leucemia mielóide aguda secundária
- leucemia mielóide aguda recorrente do adulto
- leucemia mielóide aguda recorrente na infância
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Inibidores Enzimáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Inibidores da Topoisomerase II
- Inibidores da Topoisomerase
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Citarabina
- Idarrubicina
Outros números de identificação do estudo
- AAML06P1
- CDR0000543398 (Outro identificador: Clinical Trials.gov)
- COG-AAML06P1 (Outro identificador: Children's Oncology Group)
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