Lestaurtinib, Cytarabin og Idarubicin ved behandling av yngre pasienter med residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi
En pilotstudie av Lestaurtinib (CEP-701) i kombinasjon med kjemoterapi hos unge pasienter med residiverende eller refraktær FLT3-mutant Akutt Myeloid Leukemi
RASIONALE: Lestaurtinib kan stoppe veksten av kreftceller ved å blokkere noen av enzymene som trengs for cellevekst. Legemidler som brukes i kjemoterapi, som cytarabin og idarubicin, virker på forskjellige måter for å stoppe veksten av kreftceller, enten ved å drepe cellene eller ved å hindre dem i å dele seg. Å gi lestaurtinib sammen med cytarabin og idarubicin kan drepe flere kreftceller.
FORMÅL: Denne fase I/II-studien studerer bivirkninger og beste dose av lestaurtinib når det gis sammen med cytarabin og idarubicin, og for å se hvor godt de fungerer i behandling av yngre pasienter med residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
MÅL:
Hoved
- Bestem en trygg, tolererbar og biologisk aktiv dose av lestaurtinib i kombinasjon med kjemoterapi bestående av cytarabin og idarubicin hos yngre pasienter med residiverende eller refraktær FLT3-mutant akutt myeloid leukemi.
Sekundær
- Bestem den totale responsraten hos pasienter behandlet med dette regimet.
- Optimaliser doseringen av lestaurtinib basert primært på biologisk aktivitet snarere enn toksisitet.
- Korreler den kliniske responsen på dette regimet med evnen til å oppnå tilstrekkelig FLT3 plasmahemmende aktivitetsnivåer og in vitro-sensitiviteten til lestaurtinib hos disse pasientene til leukemiceller før behandling.
- Bestem mekanismene for resistens mot lestaurtinib hos disse pasientene.
- Vurder muligheten for å bruke rask sentral bestemmelse av FLT3-mutasjonsstatus ved studiestart for å bestemme induksjonsterapi i fremtidige forhåndsprotokoller.
OVERSIKT: Dette er en multisenter, dosefinnende studie av lestaurtinib etterfulgt av en effektstudie.
Dosefinnende fase:
- Kurs 1: Pasienter får cytarabin IV over 2 timer to ganger daglig på dag 1-4, idarubicin IV over 15 minutter på dag 2-4, og oral lestaurtinib to ganger daglig på dag 5-28. Pasienter som oppnår fullstendig eller delvis respons går videre til kurs 2.
Kohorter på 6 pasienter får økende doser lestaurtinib inntil en tolerabel og biologisk aktiv dose (TBAD) er bestemt. TBAD er definert som dosen der ikke mer enn 2 av 6 pasienter opplever DLT og biologisk aktivitet bekreftes av plasmahemmende aktivitet (PIA) analyse.
- Kurs 2: Pasienter får høydose cytarabin IV over 3 timer to ganger daglig på dag 1-4 og oral lestaurtinib (ved dosen bestemt i kurs 1) to ganger daglig på dag 5-28. Pasienter som oppnår fullstendig eller delvis respons, fortsetter til fortsatt behandling.
Fortsatt behandling: Pasienter får oral lestaurtinib to ganger daglig på dag 1-28. Behandlingen gjentas hver 28. dag i opptil 6 kurer i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
- Effektfase: Når TBAD er bestemt, får påfølgende pasienter behandling som i kurs 1 og 2 med lestaurtinib ved TBAD. Pasienter kan også få fortsatt behandling som i dosefinnefasen.
Blodprøver tas med jevne mellomrom under studiebehandling for farmakokinetiske og PIA-analyser.
Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene periodisk i opptil 5 år.
PROSJERT PÅLEGGING: Totalt 37 pasienter vil bli påløpt for denne studien.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Forente stater, 35294
- Lurleen Wallace Comprehensive Cancer at University of Alabama - Birmingham
-
-
California
-
Orange, California, Forente stater, 92868
- Children's Hospital of Orange County
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Forente stater, 20010-2970
- Children's National Medical Center
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Forente stater, 30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Forente stater, 60614
- Children's Memorial Hospital - Chicago
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Forente stater, 46202-5289
- Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forente stater, 21231-2410
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02115
- Dana-Farber/Harvard Cancer Center at Dana Farber Cancer Institute
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48109-0286
- C.S. Mott Children's Hospital at University of Michigan Medical Center
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Forente stater, 55455
- Masonic Cancer Center at University of Minnesota
-
-
Missouri
-
St. Louis, Missouri, Forente stater, 63110
- Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital - Saint Louis
-
-
New York
-
New York, New York, Forente stater, 10032
- Herbert Irving Comprehensive Cancer Center at Columbia University Medical Center
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Forente stater, 45229-3039
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Forente stater, 97239-3098
- Knight Cancer Institute at Oregon Health and Science University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104-9786
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Forente stater, 15213
- Children's Hospital of Pittsburgh
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Forente stater, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
Nashville, Tennessee, Forente stater, 37232-6838
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Forente stater, 75390
- Simmons Comprehensive Cancer Center at University of Texas Southwestern Medical Center - Dallas
-
Houston, Texas, Forente stater, 77030-2399
- Baylor University Medical Center - Houston
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Forente stater, 98105
- Children's Hospital and Regional Medical Center - Seattle
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
SYKDOMENS KARAKTERISTIKA:
Diagnose av akutt myeloid leukemi (AML) i henhold til FAB-klassifisering
- Minst 5 % blaster i benmargen, med eller uten ekstramedullær sykdom
Ved første tilbakefall etter induksjonsterapi ELLER refraktær mot induksjonsterapi med ≤ 1 forsøk på remisjonsinduksjon
- Pasienter som er i et første tilbakefall > 1 år fra deres første diagnose av AML er ekskludert fra studiens dosefinnende fase, men er kvalifisert for effektfasen
- Første tilbakefall etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) tillatt forutsatt at pasienten ikke har bevis for aktiv graft-versus-host-sykdom (GVHD) og er minst 4 måneder etter transplantasjon
- Positiv for en FLT3-aktiverende mutasjon (intern tandemduplikasjon eller kinasedomenepunktmutasjon) ved bruk av standard polymerasekjedereaksjonsbaserte prosedyrer når som helst i løpet av sykdommen
- Behandlingsrelatert AML tillatt
PASIENT KARAKTERISTIKA:
- Karnofsky ytelsesstatus (PS) 50–100 % (> 16 år) ELLER Lansky PS 50–100 % (≤ 16 år)
Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 70 ml/min ELLER serumkreatinin basert på alder og kjønn som følger:
- Kreatinin ikke mer enn 0,4 mg/dL (1 måned til < 6 måneders alder)
- Kreatinin ikke mer enn 0,5 mg/dL (6 måneder til < 1 år)
- Kreatinin ikke mer enn 0,6 mg/dL (1 år til < 2 år)
- Kreatinin ikke mer enn 0,8 mg/dL (2 år til < 6 år)
- Kreatinin ikke mer enn 1 mg/dL (6 år til < 10 år)
- Kreatinin ikke mer enn 1,2 mg/dL (10 år til <13 år)
- Kreatinin ikke mer enn 1,4 mg/dL (kvinner) eller 1,5 mg/dL (menn) (13 år til <16 år)
- Kreatinin ikke mer enn 1,4 mg/dL (kvinner) eller 1,7 mg/dL (menn) (16 år og eldre)
- Bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
- ALT < 5 ganger ULN (med mindre det er relatert til leukemipåvirkning)
- Ikke gravid eller ammende
- Negativ graviditetstest
- Fertile pasienter må bruke effektiv prevensjon
- Forkortingsfraksjon ≥ 27 % ved ekkokardiogram ELLER ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % ved radionuklidangiogram
FØR SAMTIDIG TERAPI:
- Kommet seg etter all tidligere behandling
Ingen tidligere kumulative antracyklindoser som overstiger 450 mg/m^2 daunorubicinekvivalenter
- Pasienter som får tilbakefall etter å ha mottatt behandling etter protokoll COG-AAML03P1 eller COG-AAML0531 (300 mg/m^2 daunorubicinhydroklorid og 48 mg/m^2 mitoksantronhydroklorid) er tillatt forutsatt at de ikke har mottatt ytterligere antracykliner
Minst 14 dager siden tidligere cellegiftbehandling
- Hydroxyurea tillot å redusere WBC før start av protokollbehandling
- Ingen samtidig hydroksyurea
- Minst 7 dager siden tidligere biologiske midler
- Minst 14 dager siden tidligere monoklonalt antistoffbehandling
Strålebehandling mot kloromer tillatt
- Bestrålt lesjon kan ikke brukes til å vurdere tumorrespons
Ingen annen samtidig kjemoterapi, undersøkelsesterapi, immunmodulerende midler eller steroider
- Steroider brukt som antiemetika tillatt
- Profylaktisk intratekal cytarabin tillatt
Ingen samtidige CYP3A4,5-hemmere, inkludert noen av følgende:
- Azol soppdrepende midler (f.eks. flukonazol eller vorikonazol)
- Syklosporin
- Erytromycin
- Klaritromycin
- Troleandomycin
- HIV-proteasehemmere
- Nefazodon
Ingen samtidige CYP3A4,5-induktorer, inkludert noen av følgende:
- Karbamazepin
- Deksametason
- Rifampin
- Fenobarbital
- Fenytoin
- Hypericum perforatum (St. johannesurt)
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Gruppe 1 (Lestaurtinib dose 50 mg/m2
DOSEFINNEFASE: KURS 1: Pasienter får cytarabin IV over 2 timer to ganger daglig på dag 1-4, idarubicin IV over 15 minutter på dag 2-4, og oral lestaurtinib to ganger daglig på dag 5-28. Pasienter som oppnår fullstendig eller delvis respons fortsetter til kurs 2. Kohorter på 6 pasienter får økende doser lestaurtinib inntil en TBAD er bestemt. TBAD er definert som dosen der ikke mer enn 2 av 6 pasienter opplever DLT og biologisk aktivitet bekreftes ved PIA-analyse. KURS 2: Pasienter får høydose cytarabin IV over 3 timer to ganger daglig på dag 1-4 og oral lestaurtinib (ved dosen bestemt i kurs 1) to ganger daglig på dag 5-28. Pasienter som oppnår fullstendig eller delvis respons, fortsetter til fortsatt behandling. FORTSATT TERAPI: Pasienter får oral lestaurtinib to ganger daglig på dag 1-28. Behandlingen gjentas hver 28. dag i opptil 6 kurer i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Fortsettelse (se detaljert beskrivelse) |
Gitt IV
Andre navn:
gitt IV
Andre navn:
Gis muntlig
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Gruppe 2 (Lestaurtinib: Dose 62,5 mg/m2
DOSEFINNEFASE: KURS 1: Pasienter får cytarabin IV over 2 timer to ganger daglig på dag 1-4, idarubicin IV over 15 minutter på dag 2-4, og oral lestaurtinib to ganger daglig på dag 5-28. Pasienter som oppnår fullstendig eller delvis respons fortsetter til kurs 2. Kohorter på 6 pasienter får økende doser lestaurtinib inntil en TBAD er bestemt. TBAD er definert som dosen der ikke mer enn 2 av 6 pasienter opplever DLT og biologisk aktivitet bekreftes ved PIA-analyse. KURS 2: Pasienter får høydose cytarabin IV over 3 timer to ganger daglig på dag 1-4 og oral lestaurtinib (ved dosen bestemt i kurs 1) to ganger daglig på dag 5-28. Pasienter som oppnår fullstendig eller delvis respons, fortsetter til fortsatt behandling. FORTSATT TERAPI: Pasienter får oral lestaurtinib to ganger daglig på dag 1-28. Behandlingen gjentas hver 28. dag i opptil 6 kurer i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Fortsettelse (se detaljert beskrivelse) |
Gitt IV
Andre navn:
gitt IV
Andre navn:
Gis muntlig
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Dosebegrensende toksisitet
Tidsramme: 28 dager
|
Antall pasienter med dosebegrensende toksisitet (DLT)
|
28 dager
|
|
>80 % hemming av FLT3-fosforylering i et flertall av bunntidspunkter etter behandling
Tidsramme: Kurs 1 dag 7, dag 14, dag 21 og dag 28.
|
FLT3-hemming bestemmes hos pasienter som får lestaurtinib ved å måle FLT3 plasmahemmende aktivitet (PIA).
For PIA-prediktiv modellering vil en lineær regresjonsmodell med tilfeldige effekter brukes for å beskrive forholdet mellom PIA og farmakokinetiske (PK) nivåer for hver av de 5 bunnplasmaprøvene samlet for hver pasient
|
Kurs 1 dag 7, dag 14, dag 21 og dag 28.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studiestol: Patrick A. Brown, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
- Studiestol: Donald Small, MD, PhD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
- akutt myeloid leukemi hos voksne med 11q23 (MLL) abnormiteter
- akutt myeloid leukemi hos voksne med inv(16)(p13;q22)
- akutt myeloid leukemi hos voksne med t(15;17)(q22;q12)
- akutt myeloid leukemi hos voksne med t(16;16)(p13;q22)
- akutt myeloid leukemi hos voksne med t(8;21)(q22;q22)
- sekundær akutt myeloid leukemi
- tilbakevendende akutt myeloid leukemi hos voksne
- tilbakevendende akutt myeloid leukemi i barndommen
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Leukemi
- Leukemi, myeloid
- Leukemi, Myeloid, Akutt
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Antivirale midler
- Enzymhemmere
- Antimetabolitter, antineoplastisk
- Antimetabolitter
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Topoisomerase II-hemmere
- Topoisomerasehemmere
- Antibiotika, antineoplastisk
- Cytarabin
- Idarubicin
Andre studie-ID-numre
- AAML06P1
- CDR0000543398 (Annen identifikator: Clinical Trials.gov)
- COG-AAML06P1 (Annen identifikator: Children's Oncology Group)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .