Lestaurtinib, citarabina e idarubicina en el tratamiento de pacientes más jóvenes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria
Un estudio piloto de lestaurtinib (CEP-701) en combinación con quimioterapia en pacientes jóvenes con leucemia mieloide aguda con mutación FLT3 en recaída o refractaria
FUNDAMENTO: Lestaurtinib puede detener el crecimiento de células cancerosas al bloquear algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular. Los medicamentos utilizados en la quimioterapia, como la citarabina y la idarubicina, funcionan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células cancerosas, ya sea destruyéndolas o impidiendo que se dividan. Administrar lestaurtinib junto con citarabina e idarrubicina puede destruir más células cancerosas.
PROPÓSITO: Este ensayo de fase I/II está estudiando los efectos secundarios y la mejor dosis de lestaurtinib cuando se administra junto con citarabina e idarrubicina y para ver qué tan bien funcionan en el tratamiento de pacientes más jóvenes con leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVOS:
Primario
- Determinar una dosis segura, tolerable y biológicamente activa de lestaurtinib en combinación con quimioterapia que comprende citarabina e idarubicina en pacientes más jóvenes con leucemia mieloide aguda con mutación FLT3 refractaria o en recaída.
Secundario
- Determine la tasa de respuesta general en pacientes tratados con este régimen.
- Optimice la dosificación de lestaurtinib basándose principalmente en la actividad biológica en lugar de la toxicidad.
- Correlacione la respuesta clínica a este régimen con la capacidad de lograr niveles adecuados de actividad inhibidora plasmática de FLT3 y la sensibilidad in vitro de las células leucémicas previas al tratamiento con lestaurtinib en estos pacientes.
- Determinar los mecanismos de resistencia a lestaurtinib en estos pacientes.
- Evaluar la viabilidad de utilizar la determinación central rápida del estado de mutación de FLT3 al ingresar al estudio para determinar la terapia de inducción en futuros protocolos iniciales.
ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico de búsqueda de dosis de lestaurtinib seguido de un estudio de eficacia.
Fase de búsqueda de dosis:
- Ciclo 1: los pacientes reciben citarabina IV durante 2 horas dos veces al día los días 1 a 4, idarubicina IV durante 15 minutos los días 2 a 4 y lestaurtinib oral dos veces al día los días 5 a 28. Los pacientes que logran una respuesta completa o parcial pasan al curso 2.
Cohortes de 6 pacientes reciben dosis crecientes de lestaurtinib hasta que se determina una dosis tolerable y biológicamente activa (TBAD). El TBAD se define como la dosis a la que no más de 2 de 6 pacientes experimentan DLT y la actividad biológica se confirma mediante el ensayo de actividad inhibidora del plasma (PIA).
- Ciclo 2: los pacientes reciben dosis altas de citarabina IV durante 3 horas dos veces al día en los días 1 a 4 y lestaurtinib oral (a la dosis determinada en el ciclo 1) dos veces al día en los días 5 a 28. Los pacientes que logran una respuesta completa o parcial continúan con la terapia de continuación.
Terapia de continuación: Los pacientes reciben lestaurtinib oral dos veces al día en los días 1-28. El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
- Fase de eficacia: una vez que se determina el TBAD, los pacientes posteriores reciben tratamiento como en el curso 1 y 2 con lestaurtinib en el TBAD. Los pacientes también pueden recibir terapia de continuación como en la fase de búsqueda de dosis.
Las muestras de sangre se recogen periódicamente durante el tratamiento del estudio para ensayos farmacocinéticos y PIA.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento periódico de los pacientes durante un máximo de 5 años.
ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se acumulará un total de 37 pacientes para este estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
- Lurleen Wallace Comprehensive Cancer at University of Alabama - Birmingham
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California
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Orange, California, Estados Unidos, 92868
- Children's Hospital of Orange County
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010-2970
- Children's National Medical Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60614
- Children's Memorial Hospital - Chicago
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202-5289
- Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231-2410
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Dana-Farber/Harvard Cancer Center at Dana Farber Cancer Institute
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109-0286
- C.S. Mott Children's Hospital at University of Michigan Medical Center
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
- Masonic Cancer Center at University of Minnesota
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Missouri
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St. Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital - Saint Louis
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Herbert Irving Comprehensive Cancer Center at Columbia University Medical Center
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229-3039
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239-3098
- Knight Cancer Institute At Oregon Health and Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104-9786
- Children's Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15213
- Children's Hospital of Pittsburgh
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232-6838
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- Simmons Comprehensive Cancer Center at University of Texas Southwestern Medical Center - Dallas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030-2399
- Baylor University Medical Center - Houston
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Children's Hospital and Regional Medical Center - Seattle
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:
Diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) según clasificación FAB
- Al menos 5% de blastos en la médula ósea, con o sin enfermedad extramedular
En la primera recaída después de la terapia de inducción O refractario a la terapia de inducción con ≤ 1 intento de inducción a la remisión
- Los pacientes que están en una primera recaída > 1 año desde su diagnóstico inicial de AML están excluidos de la fase de búsqueda de dosis del estudio, pero son elegibles para la fase de eficacia
- Se permite la primera recaída después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) siempre que el paciente no tenga evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD) y haya pasado al menos 4 meses después del trasplante
- Positivo para una mutación activadora de FLT3 (duplicación interna en tándem o mutación puntual del dominio cinasa) utilizando procedimientos estándar basados en la reacción en cadena de la polimerasa en cualquier momento durante el curso de la enfermedad
- LMA relacionada con el tratamiento permitida
CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:
- Estado funcional de Karnofsky (PS) 50-100 % (> 16 años de edad) O Lansky PS 50-100 % (≤ 16 años de edad)
Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular de radioisótopos ≥ 70 ml/min O creatinina sérica según la edad y el sexo de la siguiente manera:
- Creatinina no superior a 0,4 mg/dL (1 mes a < 6 meses de edad)
- Creatinina no superior a 0,5 mg/dL (6 meses a < 1 año de edad)
- Creatinina no superior a 0,6 mg/dL (1 año a < 2 años de edad)
- Creatinina no superior a 0,8 mg/dL (2 años a < 6 años de edad)
- Creatinina no superior a 1 mg/dL (6 años a < 10 años de edad)
- Creatinina no superior a 1,2 mg/dL (10 años a < 13 años de edad)
- Creatinina no superior a 1,4 mg/dL (mujeres) o 1,5 mg/dL (hombres) (13 años a < 16 años de edad)
- Creatinina no superior a 1,4 mg/dL (mujeres) o 1,7 mg/dL (hombres) (16 años de edad y mayores)
- Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
- ALT < 5 veces ULN (a menos que esté relacionado con compromiso leucémico)
- No embarazada ni amamantando
- prueba de embarazo negativa
- Las pacientes fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces
- Fracción de acortamiento ≥ 27% por ecocardiograma O fracción de eyección ≥ 50% por angiograma con radionúclidos
TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:
- Recuperado de toda la terapia previa
Sin dosis acumuladas previas de antraciclina que superen los 450 mg/m^2 de equivalentes de daunorrubicina
- Pacientes que recaen después de recibir tratamiento en el protocolo COG-AAML03P1 o COG-AAML0531 (300 mg/m^2 de clorhidrato de daunorrubicina y 48 mg/m^2 de clorhidrato de mitoxantrona) permitidos siempre que no hayan recibido antraciclinas adicionales
Al menos 14 días desde la terapia citotóxica previa
- La hidroxiurea permitió disminuir el WBC antes de comenzar el tratamiento del protocolo
- Sin hidroxiurea concurrente
- Al menos 7 días desde agentes biológicos previos
- Al menos 14 días desde la terapia anterior con anticuerpos monoclonales
Se permite la radioterapia a los cloromas
- La lesión irradiada no se puede utilizar para evaluar la respuesta del tumor
Ninguna otra quimioterapia concurrente, terapia en investigación, agentes inmunomoduladores o esteroides
- Esteroides utilizados como antieméticos permitidos
- Citarabina intratecal profiláctica permitida
Sin inhibidores CYP3A4,5 concurrentes, incluidos cualquiera de los siguientes:
- Antifúngicos azólicos (p. ej., fluconazol o voriconazol)
- ciclosporina
- Eritromicina
- claritromicina
- troleandomicina
- Inhibidores de la proteasa del VIH
- nefazodona
No hay inductores de CYP3A4,5 concurrentes, incluidos cualquiera de los siguientes:
- Carbamazepina
- Dexametasona
- rifampicina
- fenobarbital
- Fenitoína
- Hipérico perforatum (St. hierba de San Juan)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo 1 (dosis de lestaurtinib 50 mg/m2
FASE DE BÚSQUEDA DE DOSIS: CURSO 1: Los pacientes reciben citarabina IV durante 2 horas dos veces al día los días 1 a 4, idarubicina IV durante 15 minutos los días 2 a 4 y lestaurtinib oral dos veces al día los días 5 a 28. Los pacientes que logran una respuesta completa o parcial continúan con el curso 2. Las cohortes de 6 pacientes reciben dosis crecientes de lestaurtinib hasta que se determina un TBAD. El TBAD se define como la dosis a la que no más de 2 de 6 pacientes experimentan DLT y la actividad biológica se confirma mediante el ensayo PIA. CURSO 2: Los pacientes reciben dosis altas de citarabina IV durante 3 horas dos veces al día en los días 1 a 4 y lestaurtinib oral (a la dosis determinada en el ciclo 1) dos veces al día en los días 5 a 28. Los pacientes que logran una respuesta completa o parcial continúan con la terapia de continuación. TERAPIA DE CONTINUACIÓN: Los pacientes reciben lestaurtinib oral dos veces al día en los días 1-28. El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Continuación (ver descripción detallada) |
Dado IV
Otros nombres:
dado IV
Otros nombres:
Administrado oralmente
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 2 (Lestaurtinib: Dosis 62,5 mg/m2
FASE DE BÚSQUEDA DE DOSIS: CURSO 1: Los pacientes reciben citarabina IV durante 2 horas dos veces al día los días 1 a 4, idarubicina IV durante 15 minutos los días 2 a 4 y lestaurtinib oral dos veces al día los días 5 a 28. Los pacientes que logran una respuesta completa o parcial continúan con el curso 2. Las cohortes de 6 pacientes reciben dosis crecientes de lestaurtinib hasta que se determina un TBAD. El TBAD se define como la dosis a la que no más de 2 de 6 pacientes experimentan DLT y la actividad biológica se confirma mediante el ensayo PIA. CURSO 2: Los pacientes reciben dosis altas de citarabina IV durante 3 horas dos veces al día en los días 1 a 4 y lestaurtinib oral (a la dosis determinada en el ciclo 1) dos veces al día en los días 5 a 28. Los pacientes que logran una respuesta completa o parcial continúan con la terapia de continuación. TERAPIA DE CONTINUACIÓN: Los pacientes reciben lestaurtinib oral dos veces al día en los días 1-28. El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Continuación (ver descripción detallada) |
Dado IV
Otros nombres:
dado IV
Otros nombres:
Administrado oralmente
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Toxicidad limitante de la dosis
Periodo de tiempo: 28 días
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Número de pacientes con toxicidad limitante de la dosis (DLT)
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28 días
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>80 % de inhibición de la fosforilación de FLT3 en la mayoría de los puntos de tiempo mínimo posteriores al tratamiento
Periodo de tiempo: Curso 1 día 7, día 14, día 21 y día 28.
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La inhibición de FLT3 se determina en pacientes que reciben lestaurtinib midiendo la actividad inhibidora plasmática (PIA) de FLT3.
Para el modelo predictivo de PIA, se utilizará un modelo de regresión lineal de efectos aleatorios para describir la relación entre los niveles de PIA y Farmacocinética (PK) para cada una de las 5 muestras de plasma mínimas recolectadas para cada paciente
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Curso 1 día 7, día 14, día 21 y día 28.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Patrick A. Brown, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
- Silla de estudio: Donald Small, MD, PhD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
- leucemia mieloide aguda en adultos con anomalías 11q23 (MLL)
- leucemia mieloide aguda en adultos con inv(16)(p13;q22)
- leucemia mieloide aguda en adultos con t(15;17)(q22;q12)
- leucemia mieloide aguda en adultos con t(16;16)(p13;q22)
- leucemia mieloide aguda en adultos con t(8;21)(q22;q22)
- leucemia mieloide aguda secundaria
- leucemia mieloide aguda recurrente en adultos
- leucemia mieloide aguda infantil recurrente
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Inhibidores de la topoisomerasa II
- Inhibidores de la topoisomerasa
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Citarabina
- Idarubicina
Otros números de identificación del estudio
- AAML06P1
- CDR0000543398 (Otro identificador: Clinical Trials.gov)
- COG-AAML06P1 (Otro identificador: Children's Oncology Group)
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