Lestaurtinib, cytarabin a idarubicin v léčbě mladších pacientů s relapsující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií
Pilotní studie lestaurtinibu (CEP-701) v kombinaci s chemoterapií u mladých pacientů s relapsem nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií s mutantem FLT3
Odůvodnění: Lestaurtinib může zastavit růst rakovinných buněk blokováním některých enzymů potřebných pro růst buněk. Léky používané při chemoterapii, jako je cytarabin a idarubicin, působí různými způsoby k zastavení růstu rakovinných buněk, buď zabíjením buněk, nebo zastavením jejich dělení. Podávání lestaurtinibu spolu s cytarabinem a idarubicinem může zabít více rakovinných buněk.
ÚČEL: Tato studie fáze I/II studuje vedlejší účinky a nejlepší dávku lestaurtinibu při podávání spolu s cytarabinem a idarubicinem a sleduje, jak dobře fungují při léčbě mladších pacientů s relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
CÍLE:
Hlavní
- Stanovte bezpečnou, tolerovatelnou a biologicky aktivní dávku lestaurtinibu v kombinaci s chemoterapií obsahující cytarabin a idarubicin u mladších pacientů s relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií s mutantem FLT3.
Sekundární
- Určete celkovou míru odpovědi u pacientů léčených tímto režimem.
- Optimalizujte dávkování lestaurtinibu primárně na základě biologické aktivity spíše než toxicity.
- U těchto pacientů korelujte klinickou odpověď na tento režim se schopností dosáhnout adekvátních hladin inhibiční aktivity FLT3 v plazmě a citlivostí leukemických buněk před léčbou na lestaurtinib in vitro.
- Určete mechanismy rezistence na lestaurtinib u těchto pacientů.
- Posuďte proveditelnost použití rychlého centrálního stanovení stavu mutace FLT3 při vstupu do studie ke stanovení indukční terapie v budoucích úvodních protokolech.
PŘEHLED: Toto je multicentrická studie zaměřená na zjištění dávky lestaurtinibu, po níž následuje studie účinnosti.
Fáze zjišťování dávky:
- Kurz 1: Pacienti dostávají cytarabin IV po dobu 2 hodin dvakrát denně ve dnech 1-4, idarubicin IV po dobu 15 minut ve dnech 2-4 a perorální lestaurtinib dvakrát denně ve dnech 5-28. Pacienti, kteří dosáhli úplné nebo částečné odpovědi, pokračují do kurzu 2.
Skupiny 6 pacientů dostávají eskalující dávky lestaurtinibu, dokud není stanovena tolerovatelná a biologicky aktivní dávka (TBAD). TBAD je definována jako dávka, při které ne více než 2 ze 6 pacientů zažije DLT a biologická aktivita je potvrzena testem plasmatické inhibiční aktivity (PIA).
- Kurz 2: Pacienti dostávají vysoké dávky cytarabinu IV po dobu 3 hodin dvakrát denně ve dnech 1-4 a perorální lestaurtinib (v dávce stanovené v průběhu 1) dvakrát denně ve dnech 5-28. Pacienti, kteří dosáhli úplné nebo částečné odpovědi, pokračují v pokračovací léčbě.
Pokračovací léčba: Pacienti dostávají perorálně lestaurtinib dvakrát denně ve dnech 1-28. Léčba se opakuje každých 28 dní po dobu až 6 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
- Fáze účinnosti: Jakmile je stanovena TBAD, následní pacienti dostanou léčbu jako v průběhu 1 a 2 s lestaurtinibem na TBAD. Pacienti mohou také dostávat pokračovací terapii jako ve fázi hledání dávky.
Vzorky krve se pravidelně odebírají během studijní léčby pro farmakokinetické a PIA testy.
Po ukončení studijní léčby jsou pacienti pravidelně sledováni po dobu až 5 let.
PŘEDPOKLÁDANÝ AKRUÁLNÍ AKRUÁLNÍ: Do této studie bude nashromážděno celkem 37 pacientů.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Spojené státy, 35294
- Lurleen Wallace Comprehensive Cancer at University of Alabama - Birmingham
-
-
California
-
Orange, California, Spojené státy, 92868
- Children's Hospital of Orange County
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Spojené státy, 20010-2970
- Children's National Medical Center
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Spojené státy, 60614
- Children's Memorial Hospital - Chicago
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Spojené státy, 46202-5289
- Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21231-2410
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
- Dana-Farber/Harvard Cancer Center at Dana Farber Cancer Institute
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Spojené státy, 48109-0286
- C.S. Mott Children's Hospital at University of Michigan Medical Center
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Spojené státy, 55455
- Masonic Cancer Center at University of Minnesota
-
-
Missouri
-
St. Louis, Missouri, Spojené státy, 63110
- Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital - Saint Louis
-
-
New York
-
New York, New York, Spojené státy, 10032
- Herbert Irving Comprehensive Cancer Center at Columbia University Medical Center
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Spojené státy, 45229-3039
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Spojené státy, 97239-3098
- Knight Cancer Institute at Oregon Health and Science University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19104-9786
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Spojené státy, 15213
- Children's Hospital of Pittsburgh
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Spojené státy, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37232-6838
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Spojené státy, 75390
- Simmons Comprehensive Cancer Center at University of Texas Southwestern Medical Center - Dallas
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77030-2399
- Baylor University Medical Center - Houston
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Spojené státy, 98105
- Children's Hospital and Regional Medical Center - Seattle
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
CHARAKTERISTIKA ONEMOCNĚNÍ:
Diagnostika akutní myeloidní leukémie (AML) podle klasifikace FAB
- Nejméně 5 % blastů v kostní dřeni, s extramedulárním onemocněním nebo bez něj
Při prvním relapsu po indukční terapii NEBO refrakterním na indukční terapii s ≤ 1 pokusem o indukci remise
- Pacienti, kteří jsou v prvním relapsu > 1 rok od jejich počáteční diagnózy AML, jsou vyloučeni z fáze určování dávky studie, ale jsou způsobilí pro fázi účinnosti
- První relaps po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) povolen za předpokladu, že pacient nemá známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) a je alespoň 4 měsíce po transplantaci
- Pozitivní na aktivační mutaci FLT3 (interní tandemová duplikace nebo bodová mutace kinázové domény) pomocí standardních postupů založených na polymerázové řetězové reakci kdykoli v průběhu onemocnění
- AML související s léčbou povolena
CHARAKTERISTIKA PACIENTA:
- Karnofsky výkonnostní stav (PS) 50-100 % (> 16 let věku) NEBO Lansky PS 50-100 % (≤ 16 let věku)
Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů ≥ 70 ml/min NEBO sérový kreatinin na základě věku a pohlaví následovně:
- Kreatinin ne vyšší než 0,4 mg/dl (1 měsíc až < 6 měsíců věku)
- Kreatinin ne vyšší než 0,5 mg/dl (6 měsíců až < 1 rok věku)
- Kreatinin ne vyšší než 0,6 mg/dl (1 rok až < 2 roky věku)
- Kreatinin ne vyšší než 0,8 mg/dl (2 roky až < 6 let věku)
- Kreatinin ne vyšší než 1 mg/dl (6 let až < 10 let věku)
- Kreatinin ne vyšší než 1,2 mg/dl (10 let až < 13 let věku)
- Kreatinin ne vyšší než 1,4 mg/dl (ženy) nebo 1,5 mg/dl (muži) (13 let až < 16 let)
- Kreatinin ne vyšší než 1,4 mg/dl (ženy) nebo 1,7 mg/dl (muži) (16 let a více)
- Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
- ALT < 5krát ULN (pokud to nesouvisí s leukemickým postižením)
- Ne těhotná nebo kojící
- Negativní těhotenský test
- Plodné pacientky musí používat účinnou antikoncepci
- Zkrácení frakce ≥ 27 % podle echokardiogramu NEBO ejekční frakce ≥ 50 % podle radionuklidového angiogramu
PŘEDCHOZÍ SOUČASNÁ TERAPIE:
- Zotaveno ze všech předchozích terapií
Žádné předchozí kumulativní dávky antracyklinu přesahující 450 mg/m^2 ekvivalentů daunorubicinu
- Pacienti, u kterých došlo k relapsu po léčbě podle protokolu COG-AAML03P1 nebo COG-AAML0531 (300 mg/m^2 daunorubicin hydrochloridu a 48 mg/m^2 mitoxantron hydrochloridu), povoleno za předpokladu, že nedostali žádné další antracykliny
Nejméně 14 dní od předchozí cytotoxické léčby
- Hydroxymočovina umožnila snížit WBC před zahájením protokolární léčby
- Žádná souběžná hydroxymočovina
- Nejméně 7 dní od předchozích biologických látek
- Nejméně 14 dní od předchozí terapie monoklonálními protilátkami
Radioterapie na chloromy povolena
- Ozářené léze nelze použít k posouzení odpovědi nádoru
Žádná další souběžná chemoterapie, výzkumná terapie, imunomodulační činidla nebo steroidy
- Steroidy používané jako antiemetikum jsou povoleny
- Profylaktický intratekální cytarabin povolen
Žádné souběžné inhibitory CYP3A4,5, včetně některého z následujících:
- Azolová antimykotika (např. flukonazol nebo vorikonazol)
- Cyklosporin
- Erythromycin
- Clarithromycin
- Troleandomycin
- inhibitory HIV proteázy
- Nefazodon
Žádné souběžné induktory CYP3A4,5, včetně některého z následujících:
- karbamazepin
- dexamethason
- rifampin
- fenobarbital
- fenytoin
- Hypericum perforatum (St. třezalka)
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Skupina 1 (dávka Lestaurtinibu 50 mg/m2
FÁZE ZJIŠŤOVÁNÍ DÁVKY: KURZ 1: Pacienti dostávají cytarabin IV po dobu 2 hodin dvakrát denně ve dnech 1-4, idarubicin IV po dobu 15 minut ve dnech 2-4 a perorální lestaurtinib dvakrát denně ve dnech 5-28. Pacienti, kteří dosáhnou úplné nebo částečné odpovědi, pokračují ke kúře 2. Skupiny 6 pacientů dostávají eskalující dávky lestaurtinibu, dokud není stanovena TBAD. TBAD je definována jako dávka, při které ne více než 2 ze 6 pacientů zažije DLT a biologická aktivita je potvrzena testem PIA. KURZ 2: Pacienti dostávají vysoké dávky cytarabinu IV po dobu 3 hodin dvakrát denně ve dnech 1-4 a perorální lestaurtinib (v dávce stanovené v průběhu 1) dvakrát denně ve dnech 5-28. Pacienti, kteří dosáhli úplné nebo částečné odpovědi, pokračují v pokračovací léčbě. POKRAČOVACÍ TERAPIE: Pacienti dostávají perorálně lestaurtinib dvakrát denně ve dnech 1-28. Léčba se opakuje každých 28 dní po dobu až 6 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pokračování (viz podrobný popis) |
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
daný IV
Ostatní jména:
Podáno ústně
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Skupina 2 (Lestaurtinib: dávka 62,5 mg/m2
FÁZE ZJIŠŤOVÁNÍ DÁVKY: KURZ 1: Pacienti dostávají cytarabin IV po dobu 2 hodin dvakrát denně ve dnech 1-4, idarubicin IV po dobu 15 minut ve dnech 2-4 a perorální lestaurtinib dvakrát denně ve dnech 5-28. Pacienti, kteří dosáhnou úplné nebo částečné odpovědi, pokračují ke kúře 2. Skupiny 6 pacientů dostávají eskalující dávky lestaurtinibu, dokud není stanovena TBAD. TBAD je definována jako dávka, při které ne více než 2 ze 6 pacientů zažije DLT a biologická aktivita je potvrzena testem PIA. KURZ 2: Pacienti dostávají vysoké dávky cytarabinu IV po dobu 3 hodin dvakrát denně ve dnech 1-4 a perorální lestaurtinib (v dávce stanovené v průběhu 1) dvakrát denně ve dnech 5-28. Pacienti, kteří dosáhli úplné nebo částečné odpovědi, pokračují v pokračovací léčbě. POKRAČOVACÍ TERAPIE: Pacienti dostávají perorálně lestaurtinib dvakrát denně ve dnech 1-28. Léčba se opakuje každých 28 dní po dobu až 6 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pokračování (viz podrobný popis) |
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
daný IV
Ostatní jména:
Podáno ústně
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Toxicita omezující dávku
Časové okno: 28 dní
|
Počet pacientů s toxicitou limitující dávku (DLT)
|
28 dní
|
|
>80% inhibice fosforylace FLT3 ve většině období po ošetření
Časové okno: Kurz 1 den 7, den 14, den 21 a den 28.
|
Inhibice FLT3 se stanovuje u pacientů užívajících lestaurtinib měřením inhibiční aktivity FLT3 v plazmě (PIA).
Pro prediktivní modelování PIA bude použit lineární regresní model s náhodnými účinky k popisu vztahu mezi PIA a farmakokinetickými (PK) hladinami pro každý z 5 vzorků plazmy odebraných u každého pacienta.
|
Kurz 1 den 7, den 14, den 21 a den 28.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Studijní židle: Patrick A. Brown, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
- Studijní židle: Donald Small, MD, PhD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
- akutní myeloidní leukémie dospělých s abnormalitami 11q23 (MLL).
- akutní myeloidní leukémie dospělých s inv(16)(p13;q22)
- akutní myeloidní leukémie dospělých s t(15;17)(q22;q12)
- akutní myeloidní leukémie dospělých s t(16;16)(p13;q22)
- akutní myeloidní leukémie dospělých s t(8;21)(q22;q22)
- sekundární akutní myeloidní leukémie
- recidivující akutní myeloidní leukémie dospělých
- recidivující dětská akutní myeloidní leukémie
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Leukémie
- Leukémie, myeloidní
- Leukémie, myeloidní, akutní
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Antivirová činidla
- Inhibitory enzymů
- Antimetabolity, Antineoplastika
- Antimetabolity
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Inhibitory topoizomerázy II
- Inhibitory topoizomerázy
- Antibiotika, antineoplastika
- Cytarabin
- Idarubicin
Další identifikační čísla studie
- AAML06P1
- CDR0000543398 (Jiný identifikátor: Clinical Trials.gov)
- COG-AAML06P1 (Jiný identifikátor: Children's Oncology Group)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .