拉莫三嗪单独与拉莫三嗪加抗抑郁药治疗双相 II 型抑郁症的比较

目的：评估拉莫三嗪与抗抑郁药联合使用与拉莫三嗪单药治疗相比，在治疗和预防单用抗抑郁药治疗无效的双相 II 型障碍患者的重度抑郁症中的疗效和安全性。

假设：我们的主要假设是，与使用拉莫三嗪单药治疗的患者相比，使用拉莫三嗪联合抗抑郁药治疗的 II 型双相情感障碍患者的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表得分下降幅度更大，该量表是抑郁症严重程度的标准衡量标准. 研究人员还假设，与接受拉莫三嗪单药治疗的患者相比，使用拉莫三嗪联合抗抑郁药的患者在维持治疗期间不会出现抑郁、躁狂或轻躁狂发作的情况下生存时间更长，生活质量也会提高。

理由：双相情感障碍是一种严重的复发性精神疾病，与精神卫生服务的高利用率和功能障碍有关。 15% - 20% 的患者会自杀，这是所有精神疾病中自杀率最高的。 超过 100 万加拿大人的终生患病率为 3% - 5%，患有这种可能致残的疾病。

双相 I 型障碍的特征是一次或多次躁狂或混合发作，通常与抑郁发作相结合。 它已得到充分研究，并且有效的治疗方法可用于这种情况的抑郁、躁狂和维持阶段。 II 型双相情感障碍包括抑郁期，加上一次或多次轻度躁狂（轻度躁狂）发作。 II 型双相情感障碍的抑郁期对其沉重负担负有压倒性责任。 长期随访研究表明，患者出现抑郁症状的频率几乎是轻躁狂症状的 40 倍，而且即使是轻微的抑郁症状也与严重的功能障碍有关。 相反，轻度躁狂发作通常时间短、不频繁，并且不会显着损害功能。

II 型双相情感障碍未被充分认识，主要是由于其经常被误诊为重度抑郁症。 然而，越来越清楚的是，它是最常见的双相情感障碍表型，影响高达 80% 的双相情感障碍患者。 对其患病率的低估导致其未被充分研究。 迄今为止，尚未发表专门涉及双相 II 型患者的大型随机对照试验。 因此，关于双相 II 型障碍治疗的临床决策必须从对双相 I 患者的研究中推断出来，或基于小型开放标签研究的结果。 I 型双相情感障碍样本的临床试验最终表明，稳定情绪的药物（例如锂盐）是最佳治疗方法，而抗抑郁药治疗可能会促进转变为躁狂症，或发展为快速循环的病程。 然而，包括遗传、家庭和长期随访研究在内的多项证据表明，II 型双相情感障碍是一种不同于 I 型双相情感障碍的疾病。 因此，根据 I 型双相情感障碍患者的数据做出治疗决定可能是不合适的。 虽然一些开放标签研究支持情绪稳定药物在双相 II 型障碍中的疗效，但其他研究表明双相 II 型患者可能对抗抑郁药单一疗法有反应。 然而，抗抑郁药在治疗双相 II 型障碍方面的效果可能不如重度抑郁症，而且双相患者在治疗难治性人群中所占比例过高。

在临床实践中，联合使用抗抑郁药和情绪稳定药物是治疗双相 II 型抑郁症的常用方法。 拉莫三嗪是一种情绪稳定药物，已证明可有效治疗 I 型双相情感障碍的抑郁期，但并非所有研究均产生积极结果。 因此，目前的研究比较了在抗抑郁药物治疗中加入拉莫三嗪与将抗抑郁药物改为拉莫三嗪单药治疗抗抑郁药物治疗无效的双相 II 型抑郁症的疗效和安全性。

目的：评估拉莫三嗪联合抗抑郁药物与拉莫三嗪单药治疗 8 周以上治疗 II 型双相情感障碍重度抑郁症的疗效。 研究人员还将根据常用的抑郁严重程度指标比较抑郁症状的反应率和缓解率；对生活质量的影响；患者接受程度；以及两个治疗臂的安全性和耐受性。 为期 44 周的维持期将评估两个治疗组在预防抑郁症、躁狂症和轻躁狂发作方面的疗效。

研究方法：这是一项随机、单盲、平行组研究，比较抗抑郁药物联合拉莫三嗪与拉莫三嗪单药治疗双相 II 型重性抑郁症的效果。 将随机分配大约 100 名患者。 在筛选阶段，将获得知情同意，评估患者资格，并且将停用之前的精神活性药物至少五个半衰期。 将完成基线精神病学评估，包括相关的临床量表、身体检查和协议要求的实验室调查。 符合资格标准的患者将被纳入研究，并在基线访视时随机分配到两个治疗组之一。 一个研究组将接受每天 100-400 毫克的拉莫三嗪和抗抑郁药物治疗，而另一个研究组将接受每天 100-400 毫克的拉莫三嗪作为单一疗法。 研究访问将在基线和第 1、2、4、6 和 8 周进行。将通过面谈评估精神状况，并使用临床量表专门获得有关抑郁症和轻躁狂症状的信息。 将使用经过验证的仪器在基线和终点评估整体生活质量。 将列举不良事件，包括情绪转变为躁狂或轻躁狂。 研究终点将出现在第 8 周，或者如果患者由于无反应、不良事件或其他原因退出研究。

符合协议定义的治疗反应标准的受试者将有机会在 44 周的维持研究阶段继续他们指定的治疗。 在此研究期间，将每 4 周评估一次受试者。 每次访问时，将收集有关抑郁、躁狂或轻躁狂症状、总体精神状况和不良事件的信息。 将在每次就诊时评估服药依从性。 将在终点进行生活质量评估、体格检查和实验室测量。

摘要：这是一项为期 52 周的研究，旨在研究拉莫三嗪联合抗抑郁药与拉莫三嗪单药治疗对抗抑郁药治疗无反应的 II 型双相情感障碍患者的重度抑郁症的疗效和安全性。 该研究分为 4 个阶段：筛选、入组、急性治疗和维持治疗。

根据 DSM-IV-TR 标准，将通过临床访谈确认 II 型双相情感障碍的诊断。 将使用蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表 (MADRS) 评估抑郁症状的存在和严重程度。 患有确诊的 II 型双相情感障碍、MADRS 评分至少为 18 且没有排除标准的受试者有资格参加该研究。 提供书面知情同意书的受试者将进入筛选阶段。 在筛选阶段，将收集人口统计信息，包括年龄、种族、精神病和病史、家族精神病史和以前的药物试验。 将记录生命体征和体重，并收集用于血液学、血清化学、空腹血糖、甲状腺功能、尿液分析、尿液毒理学和妊娠试验的血液检查（如果合适）。 将进行身体检查。 将管理临床评定量表，包括 MADRS、年轻躁狂评定量表 (YMRS) 和双相情感障碍临床总体印象 (CGI-BP) 严重程度和变化量表。 协议不允许的精神药物将逐渐减少并在基线访问之前停用至少 5 个半衰期。 在筛选阶段后继续符合纳入标准的受试者将被随机分配到基线访视时研究药物治疗。 在基线访问时，将重新执行上述临床评定量表。 生活质量将通过生活质量、享受和满意度问卷 (QLESQ) 来衡量。

受试者将在基线时随机分配到两个研究组之一。 除了在进入研究之前开出的抗抑郁药物外，第一个治疗组中的那些人还将开出拉莫三嗪。 第二治疗组中的受试者将停止服用抗抑郁药，并接受拉莫三嗪单药治疗。 拉莫三嗪起始剂量为每天 25 毫克，持续两周，然后增加到每天 50 毫克，持续一周，然后增加到每天 100 毫克。 然后可以根据研究者的判断每周将剂量向上或向下调整 50-100 毫克，前提是它保持在协议定义的每天 100 毫克 - 400 毫克的范围内。 对于联合治疗组中的受试者，抗抑郁药剂量将在整个研究过程中保持不变。 治疗将以开放标签的方式进行，但受试者将由对治疗分配不知情的研究者进行评估。

急性治疗阶段的研究访问将在基线以及第 1、2、4、6 和 8 周进行。 在每次就诊时，患者将接受研究药物和其他治疗的审查，包括药丸计数。 将记录不良事件。 每次就诊时将通过 MADRS、YMRS 和 CGI​​-BP 评估症状的存在和严重程度。 每次就诊时将测量体重和生命体征。 在研究终点，将使用 QLESQ 重新评估生活质量，并重复进行实验室测量，包括血清妊娠试验。 终点将在研究第 8 周达到，或者如果受试者或研究者出于任何原因退出受试者。

急性研究阶段的主要结果指标将是抑郁症状严重程度的变化，这取决于从基线到终点的 MADRS 评分变化。 次要结果将包括对治疗的反应率（定义为 MADRS 评分降低 50%）；缓解率（定义为 MADRS 评分 10 至 15，躁狂症定义为 YMRS >16）；根据患者报告衡量的不良事件发生率，以及生命体征、体重和实验室指标的变化；生活质量的改善，取决于 QLESQ 分数的变化；和学习完成率。

在急性研究阶段的终点符合缓解标准的受试者将有机会在 44 周的维持阶段继续他们指定的治疗。 拉莫三嗪的剂量可根据研究者的判断进行调整，但必须保持在每天 100-400 毫克的范围内。 在联合治疗组中的那些受试者中，不得调整抗抑郁药剂量。 研究访问将每 4 周进行一次，持续 44 周。 每次访问时，将管理 MADRS、YMRS 和 CGI​​-BP；将测量体重和生命体征；将记录不良事件；并审查药物和药片数量。 QLESQ 和实验室措施将在终点重复进行。 维持研究阶段的主要结果将是出现抑郁、躁狂或轻躁狂发作前的生存时间。 次要结果指标将包括研究中的生存时间，直到因任何原因退出；副作用的频率和严重程度；根据 CGI-BP 评分确定的总体精神状况；和生活质量，由 QLESQ 分数决定。

该研究的实验方面包括使用拉莫三嗪和抗抑郁药治疗 II 型双相情感障碍患者的抑郁症，因为这两种药物均未获得加拿大卫生当局的批准。 虽然将患者随机分配到研究组也可以被认为是一种实验方法，但拉莫三嗪单药疗法和拉莫三嗪与抗抑郁药物的联合疗法都是临床实践中治疗双相 II 型障碍的常用方法。