Lamotrigina sozinha comparada ao antidepressivo lamotrigina mais para o tratamento da depressão bipolar II

OBJETIVO: Avaliar a eficácia e segurança da lamotrigina quando adicionada à medicação antidepressiva, versus monoterapia com lamotrigina, no tratamento e prevenção da depressão maior em pacientes com Transtorno Bipolar II que não responderam ao tratamento antidepressivo sozinho.

HIPÓTESE: Nossa hipótese principal é que pacientes deprimidos com Transtorno Bipolar II usando lamotrigina mais antidepressivo, em comparação com aqueles usando monoterapia com lamotrigina, experimentarão uma diminuição maior em sua pontuação na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg, uma medida padrão da gravidade da depressão . Os investigadores também levantaram a hipótese de que os pacientes que usam lamotrigina em combinação com antidepressivo terão um tempo de sobrevida maior sem experimentar episódios depressivos, maníacos ou hipomaníacos durante a terapia de manutenção e uma melhor qualidade de vida, em comparação com aqueles que recebem monoterapia com lamotrigina.

JUSTIFICATIVA: O Transtorno Bipolar é uma doença psiquiátrica grave e recorrente que está associada a altas taxas de utilização de serviços de saúde mental e incapacidade funcional. 15% - 20% dos pacientes completarão o suicídio, a maior taxa de qualquer doença psiquiátrica. Com uma prevalência ao longo da vida de 3% a 5%, mais de um milhão de canadenses sofrem dessa condição potencialmente incapacitante.

O Transtorno Bipolar I é caracterizado por um ou mais episódios maníacos ou mistos, freqüentemente em combinação com episódios de depressão. Foi bem estudado e existem tratamentos eficazes para as fases depressiva, maníaca e de manutenção dessa condição. O Transtorno Bipolar II consiste em períodos de depressão, mais um ou mais episódios hipomaníacos (maníacos leves). A fase depressiva da doença Bipolar II é esmagadoramente responsável por sua carga substancial. Estudos de acompanhamento de longo prazo demonstram que os pacientes apresentam sintomas depressivos quase 40 vezes mais do que sintomas de hipomania, e que mesmo sintomas depressivos leves estão associados a comprometimento funcional significativo. Os episódios hipomaníacos, por outro lado, são geralmente curtos, pouco frequentes e não prejudicam significativamente o funcionamento.

O Transtorno Bipolar II tem sido pouco reconhecido, principalmente devido ao seu diagnóstico incorreto frequente como Transtorno Depressivo Maior. No entanto, está ficando cada vez mais claro que é o fenótipo bipolar mais comum, afetando até 80% das pessoas com doença bipolar. A subestimação de sua prevalência fez com que ela fosse pouco estudada. Até o momento, nenhum grande ensaio clínico randomizado envolvendo exclusivamente pacientes bipolares II foi publicado. As decisões clínicas relativas ao tratamento do Transtorno Bipolar II devem, portanto, ser extrapoladas a partir de pesquisas em pacientes Bipolares I ou baseadas nos resultados de pequenos estudos abertos. Ensaios clínicos em amostras de Bipolar I mostram conclusivamente que os medicamentos estabilizadores do humor, como o lítio, são o tratamento ideal e que a terapia antidepressiva pode potencializar uma mudança para a mania ou o desenvolvimento de um ciclo rápido da doença. Várias linhas de evidência, no entanto, incluindo estudos genéticos, familiares e de acompanhamento de longo prazo, sugerem que o Transtorno Bipolar II é uma doença distinta do Transtorno Bipolar I. Tomar decisões de tratamento com base em dados de pacientes bipolares I pode, portanto, ser inapropriado. Enquanto alguns estudos abertos apoiam a eficácia dos medicamentos estabilizadores do humor no Transtorno Bipolar II, outros sugerem que os pacientes Bipolares II podem responder à monoterapia antidepressiva. No entanto, os antidepressivos podem ser menos eficazes no tratamento do Transtorno Bipolar II do que no Transtorno Depressivo Maior, e os pacientes bipolares estão super-representados na população refratária ao tratamento.

Na prática clínica, combinar um antidepressivo e um medicamento estabilizador do humor é uma abordagem comumente usada para tratar a depressão bipolar II. A lamotrigina é um medicamento estabilizador do humor que demonstrou eficácia no tratamento da fase depressiva do Transtorno Bipolar I, embora nem todos os estudos tenham produzido resultados positivos. Portanto, o presente estudo compara a eficácia e a segurança da adição de lamotrigina à medicação antidepressiva, versus uma mudança de antidepressivo para monoterapia com lamotrigina, no tratamento da depressão bipolar II que não respondeu ao tratamento com medicação antidepressiva.

OBJETIVOS: Avaliar a eficácia da lamotrigina em combinação com medicação antidepressiva, versus monoterapia com lamotrigina, durante 8 semanas no tratamento da depressão maior em pacientes com Transtorno Bipolar II. Os investigadores também irão comparar as taxas de resposta e remissão para sintomas depressivos em uma métrica comumente usada de gravidade da depressão; efeito na qualidade de vida; nível de aceitação do paciente; e segurança e tolerabilidade dos dois braços de tratamento. Uma fase de manutenção de 44 semanas avaliará a eficácia dos dois braços de tratamento na prevenção de episódios de depressão, mania e hipomania.

MÉTODO DE PESQUISA: Este é um estudo randomizado, simples-cego, de grupos paralelos comparando a adição de lamotrigina à medicação antidepressiva, versus monoterapia com lamotrigina, no tratamento da depressão maior Bipolar II. Aproximadamente 100 pacientes serão randomizados. Durante uma fase de triagem, o consentimento informado será obtido, a elegibilidade do paciente será avaliada e os medicamentos psicoativos anteriores serão descontinuados por um período de pelo menos cinco meias-vidas. Uma avaliação psiquiátrica inicial será concluída, incluindo escalas clínicas relevantes, exame físico e investigações laboratoriais exigidas pelo protocolo. Os pacientes que atenderem aos critérios de elegibilidade serão incluídos no estudo e randomizados para um dos dois grupos de tratamento na visita inicial. Um grupo de estudo receberá lamotrigina 100-400 mg por dia mais medicação antidepressiva, enquanto o outro receberá lamotrigina 100-400 mg por dia como monoterapia. As visitas do estudo ocorrerão na linha de base e nas semanas 1, 2, 4, 6 e 8. O estado psiquiátrico será avaliado por entrevista e as informações sobre os sintomas de depressão e hipomania serão especificamente obtidas usando escalas clínicas. A qualidade de vida geral será avaliada na linha de base e no ponto final usando um instrumento validado. Eventos adversos, incluindo mudança de humor para mania ou hipomania, serão enumerados. O desfecho do estudo ocorrerá na semana 8 ou se o paciente for retirado do estudo devido a não resposta, eventos adversos ou por outros motivos.

Os indivíduos que atenderem aos critérios definidos pelo protocolo para resposta ao tratamento terão a oportunidade de continuar o tratamento atribuído durante uma fase de estudo de manutenção de 44 semanas. Os indivíduos serão avaliados a cada 4 semanas durante este período de estudo. Em cada visita, serão coletadas informações sobre sintomas de depressão, mania ou hipomania, estado psiquiátrico geral e eventos adversos. A adesão à medicação será avaliada em cada visita. Avaliação da qualidade de vida, exame físico e medidas laboratoriais serão realizadas no ponto final.

RESUMO: Este é um estudo de 52 semanas sobre a eficácia e segurança de lamotrigina mais antidepressivo, versus monoterapia com lamotrigina, no tratamento de depressão maior em pacientes com Transtorno Bipolar II que não responderam ao tratamento antidepressivo. O estudo tem 4 fases: triagem, inscrição e tratamento agudo e tratamento de manutenção.

O diagnóstico de Transtorno Bipolar II será confirmado por entrevista clínica, de acordo com os critérios do DSM-IV-TR. A presença e a gravidade dos sintomas depressivos serão avaliadas com a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS). Indivíduos com Transtorno Bipolar II confirmado, uma pontuação MADRS de pelo menos 18 e nenhum critério de exclusão são elegíveis para participar do estudo. Os indivíduos que fornecerem consentimento informado por escrito entrarão na fase de triagem. Durante a fase de triagem, serão coletadas informações demográficas, incluindo idade, etnia, histórico psiquiátrico e médico, histórico psiquiátrico familiar e testes anteriores de medicamentos. Os sinais vitais e o peso serão registrados, e serão coletados exames de sangue para hematologia, química sérica, glicemia de jejum, função tireoidiana, exame de urina, toxicologia da urina e teste de gravidez, se apropriado. Um exame físico será realizado. Escalas de classificação clínica serão administradas, incluindo o MADRS, a Young Mania Rating Scale (YMRS) e as Escalas de Gravidade e Mudança de Impressão Clínica Global para Transtorno Bipolar (CGI-BP). Os medicamentos psicotrópicos não permitidos pelo protocolo serão reduzidos e descontinuados por um período de pelo menos 5 meias-vidas antes da visita inicial. Os indivíduos que continuarem a atender aos critérios de inclusão após a fase de triagem serão randomizados para a medicação do estudo na visita inicial. Na visita inicial, as escalas de classificação clínica acima serão readministradas. A qualidade de vida será medida com o Questionário de Qualidade de Vida, Prazer e Satisfação (QLESQ).

Os indivíduos serão randomizados para um dos dois braços do estudo no início do estudo. Aqueles no primeiro braço de tratamento serão prescritos com lamotrigina, além da medicação antidepressiva que foram prescritas antes da entrada no estudo. Os indivíduos no segundo braço de tratamento descontinuarão seus antidepressivos e receberão prescrição de monoterapia com lamotrigina. A lamotrigina será iniciada com 25 mg por dia durante duas semanas, depois aumentada para 50 mg por dia durante uma semana e depois aumentada para 100 mg por dia. A dose pode então ser ajustada para cima ou para baixo em 50-100 mg semanalmente, a critério do investigador, desde que permaneça dentro do intervalo definido pelo protocolo de 100 mg - 400 mg diários. Para indivíduos no braço de terapia combinada, a dose de antidepressivo permanecerá constante ao longo do estudo. O tratamento será prescrito de forma aberta, mas os indivíduos serão avaliados por um investigador cego para a atribuição do tratamento.

As visitas do estudo para a fase aguda do tratamento ocorrerão na linha de base e nas semanas 1, 2, 4, 6 e 8. Em cada visita, os pacientes passarão por uma revisão dos medicamentos do estudo e outros tratamentos, incluindo a contagem de comprimidos. Os eventos adversos serão registrados. A presença e a gravidade dos sintomas serão avaliadas em cada visita por meio do MADRS, YMRS e CGI-BP. Peso e sinais vitais serão medidos em cada visita. No ponto final do estudo, a qualidade de vida será reavaliada com o QLESQ e as medidas laboratoriais, incluindo um teste de gravidez sérico, serão repetidas. O ponto final será alcançado na semana 8 do estudo ou se o sujeito ou o investigador retirar o sujeito por qualquer motivo.

A medida de resultado primário para a fase aguda do estudo será a mudança na gravidade dos sintomas depressivos, conforme determinado pela mudança no escore MADRS desde a linha de base até o ponto final. Os resultados secundários incluirão taxas de resposta ao tratamento (definido como uma diminuição de 50% na pontuação MADRS); taxas de remissão (definidas como pontuação MADRS 10 a 15 e mania definida como YMRS >16); taxas de eventos adversos, medidos pelo relato do paciente, e mudanças nos sinais vitais, peso e medidas laboratoriais; melhora na qualidade de vida, determinada pela mudança nos escores do QLESQ; e taxas de conclusão do estudo.

Os indivíduos que atenderem aos critérios de remissão no ponto final da fase aguda do estudo terão a oportunidade de continuar o tratamento atribuído por uma fase de manutenção de 44 semanas. A dosagem de lamotrigina pode ser ajustada a critério do investigador, mas deve permanecer na faixa de 100-400 mg por dia. Nenhum ajuste pode ser feito na dose do antidepressivo naqueles indivíduos no braço da terapia combinada. As visitas do estudo ocorrerão a cada 4 semanas durante 44 semanas. Em cada visita, MADRS, YMRS e CGI-BP serão administrados; peso e sinais vitais serão medidos; eventos adversos serão registrados; e a revisão de medicamentos e contagens de comprimidos será realizada. O QLESQ e as medidas laboratoriais serão repetidos no ponto final. O desfecho primário para a fase de estudo de manutenção será o tempo de sobrevivência até o surgimento de um episódio depressivo, maníaco ou hipomaníaco. As medidas de resultados secundários incluirão o tempo de sobrevivência no estudo até a retirada por qualquer motivo; frequência e gravidade dos efeitos colaterais; estado psiquiátrico geral conforme determinado pela pontuação no CGI-BP; e qualidade de vida, determinada pelo escore do QLESQ.

Aspectos experimentais do estudo incluem o uso de lamotrigina e antidepressivos para o tratamento da depressão em pacientes com Transtorno Bipolar II, já que nenhum medicamento é aprovado para esse uso pelas autoridades de saúde canadenses. Embora a atribuição aleatória de pacientes a grupos de estudo também possa ser considerada uma abordagem experimental, tanto a monoterapia com lamotrigina quanto a combinação de lamotrigina e medicação antidepressiva são abordagens comumente usadas para tratar o Transtorno Bipolar II na prática clínica.